百令胶囊治疗肾脏系统疾病的快速卫生技术评估

邵 晖，姚晨蕊，李 婷，张碧华#

(1.北京市宣武中医医院医疗保险办公室，北京 100050；2.北京医院药学部，国家老年医学中心，中国医学科学院老年医学研究所，药物临床风险与个体化应用评价北京市重点实验室，北京 100730)

百令胶囊为具有补肺肾、益精气功效的中成药，用于治疗肺肾两虚引起的咳嗽、气喘、咯血、腰背酸痛、面目虚浮和夜尿清长，也可用于慢性肾功能不全的辅助治疗。该药的主要成分为发酵冬虫夏草菌粉(Cs-C-Q80)，含有D2-甘露醇、腺苷、虫草酸、多种氨基酸、维生素及微量元素。百令胶囊收载于《国家基本药物目录》(2018年版)和《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》(2019年版)，据报道，该药在临床上常用于治疗慢性肾小球肾炎、慢性肾衰竭、糖尿病肾病及肾移植术后等的治疗[1-11]。卫生技术评估(health technology assessment，HTA)是指利用卫生经济学和循证药学的方法，对某一项卫生技术(如药品)的技术特性、临床有效性、安全性、经济性、社会适应性等经济属性和社会属性进行全面系统的评价，旨在为决策者提供该项卫生技术的科学信息和决策依据[12]。而快速HTA作为一种简化的HTA方法，则是基于当前已有的最佳证据进行快速定性合成及分析评估，具有时效性强、高针对性及可转化性的优点，因而可满足临床应用中的快速决策需求，为药品等卫生技术的准入、支付和使用提供决策依据[13]。由于目前的中成药大多存在基础研究薄弱、临床价值评估不清等问题，近年来，HTA技术也逐渐开始应用于中成药的临床综合评价，评估其临床价值、成本效益、证据质量、价格和预算影响等多方面因素，为医疗卫生决策提供更加客观化、透明化和标准化的证据信息，避免决策者在进行相关决策时过多采用主观方法或遗漏重要信息[14-15]。鉴于百令胶囊在临床上的广泛应用及其在肾病治疗中证据拓展的需求，本研究利用快速HTA的方法，综合评估百令胶囊治疗肾脏系统疾病的有效性、安全性和经济性，以期快速地为决策者提供该药在肾病治疗中的临床获益、风险等相关证据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型：公开发表的HTA报告、系统评价/荟萃分析(Meta分析)和药物经济学研究。

1.1.2 研究对象：慢性肾小球肾炎、慢性肾衰竭、糖尿病肾病及肾移植术后等肾脏系统疾病患者；不限严重程度等级。

1.1.3 干预措施：对照组采用西药常规治疗；研究组在常规治疗的基础上联合应用百令胶囊；剂量和疗程不限。

1.1.4 排除标准：无法获得全文的文献；动物实验、基础实验研究；非针对肾脏系统疾病进行治疗用药的文献；重复发表或同一人群资料重复研究的文献。

1.2 文献检索策略

系统检索中国期刊全文数据库(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)、万方医学网(Wanfang)、PubMed、EMBase以及the Cochrane Library官方网站，同时检索国内外HTA机构官方网站及相关数据库，以“百令胶囊”“Bailing capsule”“Bailing jiaonang”和“Corbrin capsule”等作为中英文关键词进行主题检索或全文检索，检索时限为建库至2020年6月9日。同时辅以文献追溯的方法，尽可能详尽地检索与本研究相关的全部文献。

1.3 数据提取与方法学质量评价

对检索的文献去重，由2名研究者分别依照纳入与排除标准进行独立筛选并交叉核对。同时按照预设的资料提取表格分别独立提取基本信息。如遇分歧，与第3名研究者协商解决。分别采用HTA checklist、AMSTAR量表和CHEERS量表评估HTA报告、系统评价/Meta分析和药物经济学研究的方法学质量。

1.4 证据合成与分析

采用定性描述的方法，汇总纳入研究的结论。

2 结果

2.1 文献筛选流程与结果

初步检索到文献127篇，去掉重复、初筛及复筛后，最终纳入11篇文献，均为系统评价/Meta分析，未纳入HTA报告、药物经济学研究。文献筛选流程与结果见图1。

2.2 纳入文献的基本特征与质量评价

纳入的11篇文献[1-11]中，针对糖尿病肾病的文献7篇，针对肾病综合征的文献1篇，针对慢性肾小球肾炎的文献1篇，针对慢性肾衰竭的文献1篇，针对肾移植术后治疗的文献1篇；临床有效性指标涉及总有效率、24 h尿蛋白定量、尿蛋白排泄率、血肌酐、尿素氮、C反应蛋白、空腹血糖、血压、甘油三酯、低密度脂蛋白和抗急性排斥反应发生率等；主要安全性指标为不良反应发生率；个别研究还报告了实验室检查和体格检查结果，如肝功能、血常规等。纳入文献的基本特征见表1。11篇文献均采用了系统评价/Meta分析方法，因而采用AMSTAR量表进行评分。该量表作为方法学质量评价工具，目的在于衡量所纳入文献避免或减少偏倚的程度[16]。结果显示，多数文献质量较好，但部分文献存在缺乏检索策略的详细描述、纳入研究的选择和数据提取重复性较差、合成纳入研究结果的方法不完备、未以图表的形式列出研究的数据特征以及发表偏倚等问题。

表1 纳入文献的基本特征与质量评价

2.3 分析结果

2.3.1 有效性评价：(1)临床总有效率。2篇系统评价和2篇Meta分析结果显示，百令胶囊联合常规治疗用于早期糖尿病肾病，研究组患者的临床有效率明显优于对照组，差异有统计学意义；1篇系统评价和1篇Meta分析结果显示，百令胶囊联合常规治疗分别用于慢性肾衰竭和慢性肾小球肾炎，研究组患者的临床有效率明显优于对照组，差异有统计学意义。(2)24 h尿微量白蛋白排泄率。4篇系统评价和3篇Meta分析的结局指标中含有24 h尿微量白蛋白排泄率，结果显示，百令胶囊联合常规方案治疗肾脏系统疾病，研究组患者尿微量白蛋白排泄率降低幅度优于对照组，差异有统计学意义；1篇Meta分析结果则显示，百令胶囊联合血管紧张素Ⅱ受体阻断剂治疗糖尿病肾病，研究组与对照组患者蛋白排泄率降低幅度的差异无统计学意义。(3)24 h尿蛋白定量。6篇研究的结局指标中含有24 h尿蛋白定量，结果显示，研究组患者24 h尿蛋白定量降低幅度明显优于对照组，差异有统计学意义。(4)血肌酐。7篇研究的结局指标中含有血肌酐，结果显示，研究组干预措施在降低血肌酐水平方面优于对照组，差异有统计学意义；1篇研究结果则显示，百令胶囊对于血肌酐水平无明显改善作用。(5)C反应蛋白。4篇研究的结局指标中含有C反应蛋白，结果显示，研究组患者C反应蛋白降低幅度明显优于对照组，差异有统计学意义。(6)糖化血红蛋白。3篇研究的结局指标中含有糖化血红蛋白，结果显示，研究组与对照组干预措施在降低糖化血红蛋白水平方面效果相当，差异无统计学意义。(7)空腹血糖。3篇研究的结局指标中含有空腹血糖，结果显示，研究组与对照组干预措施在降低空腹血糖方面效果相当，差异无统计学意义；1篇Meta分析结果则显示，百令胶囊联合血管紧张素Ⅱ受体阻断剂治疗糖尿病肾病，研究组干预措施降低空腹血糖水平的效果优于对照组，差异有统计学意义。(8)尿素氮。5篇研究的结局指标中含有尿素氮，结果显示，研究组干预措施降低尿素氮水平的效果显著优于对照组，差异有统计学意义；2篇Meta分析和1篇系统评价结果则显示，百令胶囊联合常规方案治疗糖尿病肾病及肾病综合征，在降低BUN水平方面的效果与对照组相当。(9)血白细胞计数。1篇研究的结局指标中含有血白细胞计数，结果显示，研究组干预措施升高血白细胞计数的效果明显优于对照组，差异有统计学意义。(10)氨基转移酶。1篇Meta分析的结局指标中含有氨基转移酶，结果显示，研究组干预措施降低丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶水平的效果明显优于对照组，差异有统计学意义。(11)抗急性排斥反应。1篇Meta分析的结局指标中含有肾移植术后抗急性排斥反应发生率的比较，结果显示，与对照组相比，研究组干预措施在降低急性排斥反应发生率方面并未体现出较好的临床疗效，差异无统计学意义。(12)血压。1篇Meta分析的结局指标中含有治疗前后收缩压和舒张压水平比较，结果显示，与对照组相比，研究组干预措施在降低收缩压和舒张压方面并未体现出较好的临床疗效，差异无统计学意义；1篇Meta分析结果则显示，与单用血管紧张素转换酶抑制剂相比，百令胶囊联合血管紧张素转换酶抑制剂降低糖尿病肾病患者血压的效果更加明显。(13)胆固醇。1篇Meta分析的结局指标中含有治疗前后胆固醇水平的比较，结果显示，研究组干预措施降低总胆固醇水平的效果优于对照组；另1篇Meta分析结果则显示，百令胶囊在降低胆固醇水平方面并未体现出较好的临床疗效，与对照组的差异无统计学意义。(14)甘油三酯。2篇Meta分析的结局指标中含有治疗前后甘油三酯水平的比较，结果显示，研究组干预措施降低甘油三酯水平的效果明显优于对照组，差异有统计学意义。

2.3.2 安全性评价：6篇文献报告了安全性指标，总体结果显示，百令胶囊用药期间未见严重不良反应发生。有2项研究结果显示，百令胶囊可能引起一过性氨基转移酶升高；有3项研究结果显示，个别患者可出现头昏、头痛、皮肤瘙痒、轻微恶心、呕吐及踝、腕部轻度水肿等症状，不良反应均较轻微，在观察或对症治疗后均得到有效缓解，提示百令胶囊联合常规方案治疗肾脏系统疾病具有良好的安全性。

3 讨论

百令胶囊是采用生物工程方法分离的冬虫夏草菌经低温发酵制成的中药制剂，研究结果表明，其菌丝体与天然虫草的主要成分基本一致[11]。冬虫夏草始载于清代吴仪洛的《本草从新》，提示其功效为“保肺益肾，止血化痰，已劳嗽”。清代龙柏的《药性考》也记载冬虫夏草可“秘精益气，专补命门”。现代药理学研究结果表明，冬虫夏草有免疫调节、抗衰老、抗氧化、抗纤维化、抗炎及保护肾功能等功效[17-18]。近年来，关于虫草制剂对于肾脏的保护作用得到了广泛研究，发现其可通过促进细胞外基质降解、改善脂质代谢、抑制氧化应激、调节细胞生长因子、抑制肾组织早期炎症反应和减少肾细胞凋亡等多途径、多靶点的作用机制来抑制肾脏疾病的发生和发展[19-20]。为快速评价百令胶囊治疗肾脏系统相关疾病的临床有效性、安全性和经济性，本研究采用快速HTA方法，全面检索了当前可获得的百令胶囊治疗肾脏疾病的最佳证据并进行了汇总归纳。其有效性和安全性证据来自11项系统评价/Meta分析，无HTA报告和药物经济学研究。本次评估纳入的研究中，有7项针对糖尿病肾病患者，其余4项分别涉及肾病综合征、慢性肾衰竭、慢性肾小球肾炎及肾移植术后患者。汇总分析结果后发现，百令胶囊联合常规方案治疗肾脏系统疾病的临床有效率普遍优于对照组，差异有统计学意义，并在降低24 h尿微量白蛋白排泄率、24 h尿蛋白定量、血肌酐、尿素氮和C反应蛋白水平等方面具有普遍的优势；同时，百令胶囊的不良反应发生率低，安全性好，可用于慢性肾脏系统疾病的长期治疗。本次纳入的各项研究结论的一致性较好。但鉴于现有的循证证据质量参差不齐，同时尚缺乏药物经济学研究证据，可考虑进一步开展百令胶囊的药物经济学研究，补充其临床应用的经济学评价证据，以便更好地为百令胶囊在临床的合理应用提供参考，并为卫生政策制定者提供更全面的决策证据支持。