加强监护病房患者抗菌药物相关性腹泻临床分析

王睿菁，郑冰心，曲连悦

(1.中国医科大学附属第一医院泌尿外科，辽宁 沈阳 110001；2.中国医科大学附属第一医院药学部，沈阳 110001)

抗菌药物相关性腹泻(antibiotic-associated diarrhea，AAD)是指应用抗菌药物之后无法用其他原因解释的腹泻[1]。通常认为，AAD的发病率与发病人群、抗菌药物种类有一定的相关性。据国内外报道，发生AAD患者数约占应用抗菌药物人群的5%～39%[2-3]。除了万古霉素之外，几乎所有的抗菌药物都可以引发AAD[4]。目前，由于抗菌药物的广泛应用，AAD发病率逐年升高，临床上已十分常见，特别是发生于加强监护病房(intensive care unit，ICU)患者的AAD。ICU患者普遍患有原发性基础疾病，多而复杂，且存在免疫功能极度低下、侵袭性操作增多等问题，发生AAD后会进一步会导致水、电解质紊乱，极大地增加了治疗难度[5]。本研究对中国医科大学附属第一医院(以下简称“我院”)ICU患者发生AAD的情况进行了调查，分析引起这类人群发生AAD的危险因素，为临床制定有效的防控措施提供依据，促进临床合理用药，从而提高治愈率，缩短患者住院时间，减少患者经济支出。

1 资料与方法

1.1 资料来源

回顾性分析2018年1月至2019年1月我院ICU(外科ICU、神经科ICU、呼吸科ICU、循环ICU和急诊ICU)30例发生AAD患者(AAD组)的临床资料，并随机抽取同期未发生AAD的120例患者作为对照(非AAD组)。(1)临床诊断标准：近期应用过或正在应用抗菌药物，出现腹泻，可伴大便性状改变如水样便、血便、黏液脓血便或见斑块条索状伪膜，可合并下列情况之一。①发热≥38 ℃；②腹痛、腹部压痛和反跳痛；③周围血白细胞计数升高。(2)病原学诊断标准：在临床诊断基础上，符合下述条件之一即可诊断。①大便涂片有菌群失调或培养发现有意义的优势菌群；②如情况许可，做纤维结肠镜检查见肠壁充血、血肿和出血，或见到2～20 mm灰黄(白)色斑块伪膜；③细菌毒素测定证实。另外，24 h急性腹泻次数≥3次；应排除慢性肠炎急性发作或急性胃肠感染及非感染原因所致的腹泻。

1.2 方法

查看入选的150例ICU患者病历，分别将性别、年龄、住院时间、抗菌药物应用时间和种类等具体信息录入患者资料统计表，先进行单因素分析，后对筛选出有统计学意义的指标进行Logistic分析。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 患者的一般情况与ADD发生情况

患者腹泻开始时间为应用抗菌药物后2～25 d，平均(10.60±5.76)d；腹泻持续时间为2～31 d，平均(8.53±6.64)d。统计分析ICU AAD组与非AAD组患者的一般情况时发现，两组患者在年龄、性别、白蛋白水平、肝肾功能及抗酸药应用情况等方面的差异均无统计学意义(P>0.05)；而两组患者在住院时间、是否应用促胃肠动力药、禁食时间以及是否实施了腹部手术方面的差异存在统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 我院ICU AAD组与非AAD组患者一般情况比较

2.2 患者应用抗菌药物种类与AAD的关系

对150例ICU患者应用抗菌药物的时间和种类调查时发现，AAD组患者抗菌药物应用时间[(20.10±10.00)d]与非AAD组患者[(8.35±5.93)d]比较，差异有统计学意义(t=6.171，P<0.05)；AAD组患者抗菌药物应用种类[(3.07±1.23)种]与非AAD组患者[(2.10±1.19)种]比较，差异有统计学意义(t=3.951，P<0.05)。对患者抗菌药物联合应用情况进行分析时发现，150例ICU患者中，除3例外，其余患者均应用了抗菌药物，其中单一用药52例，二联用药57例，三联及以上用药38例，见图1。52例单一应用抗菌药物的患者中，7例发生AAD(占13.46%)；57例二联应用抗菌药物的患者中，11例发生AAD(占19.30%)；38例三联及以上应用抗菌药物的患者中，12例发生AAD(占31.58%)。抗菌药物单一用药患者与二联用药患者的AAD发生率比较，差异无统计学意义(χ2=0.672，P>0.05)；抗菌药物单一用药患者与三联及以上用药患者的AAD发生率比较，差异有统计学意义(χ2=4.327，P<0.05)；抗菌药物二联用药患者与三联及以上用药患者的AAD发生率比较，差异无统计学意义(χ2=1.874，P>0.05)，见图2。

图1 150例ICU患者抗菌药物联合应用情况

图2 不同抗菌药物联合用药方案的AAD发生率比较

2.3 不同类别抗菌药物的使用情况与AAD的关系

分析150例ICU患者所使用的6大类抗菌药物与AAD发生之间的关系时发现，使用了氟喹诺酮类抗菌药物(χ2=18.750，P<0.05)和β-内酰胺酶抑制剂(χ2=6.084，P<0.05)会影响AAD的发生率，其他4大类药物的应用未对AAD产生有统计学意义的影响，见表2。

表2 抗菌药物使用情况与AAD的关系

2.4 ICU患者发生AAD的危险因素分析

将ICU患者一般情况单因素分析及抗菌药物应用情况分析中具有统计学意义的相关因素，即住院时间、促胃肠动力药应用情况、腹部手术情况、抗菌药物应用时间和抗菌药物应用种类进行二元Logistic回归分析，结果显示，抗菌药物应用时间(P=0.034)、氟喹诺酮类药物的应用(P=0.000)以及β-内酰胺酶抑制剂的应用(P=0.004)在两组间的差异具有统计学意义，属于显著性危险因素，见表3。

表3 ICU患者发生ADD的危险因素分析

3 讨论

3.1 抗菌药物的应用与AAD

目前，多数学者认为AAD的发生主要是因为抗菌药物的使用破坏了肠道菌群的生态平衡，外来的耐药菌如难辨梭状杆菌、金黄色葡萄球菌等在肠道大量繁殖，从而导致肠道屏障功能降低，引起肠道菌群失调[3，6-7]；或如氨基糖苷类等抗菌药物的直接作用损害胃肠道黏膜，使肠道上皮细胞绒毛萎缩、肠细胞酶活性降低，导致吸收障碍性腹泻；或如氟喹诺酮类药物具有刺激肠胃蠕动的作用，导致运动性腹泻。除万古霉素外，其他抗菌药物均可诱导AAD的发生，以广谱β-内酰胺类和氟喹诺酮类药物较为常见[8-9]。

近年来，国内陆续有学者研究了ICU患者AAD的发生情况。吴迪、沈可欣[10]的研究结果显示，外科ICU、呼吸ICU和新生儿ICU内患者抗菌药物使用种类多样化、更换频率、年龄、原发病的严重程度和侵袭性操作是AAD主要的诱发因素；赵松等[11]、琚会平[12]的研究结果显示，外科危重患者AAD的发生与腹部手术情况、急性生理学及慢性健康状况评分系统(acute physiology and chronic health evaluation scoring system Ⅱ，APACHE-Ⅱ)评分、禁食情况和疾病严重程度有关；杜伟华等[13]、白文元[14]的研究结果显示，老年危重患者AAD的发生与应用抗菌药物种类、联合用药数量、疗程、疾病严重程度、采取医疗干预措施和高龄等因素相关。

3.2 本研究结果分析

本研究着重研究抗菌药物的应用情况与AAD发生之间的关系。本研究中，AAD组患者与非AAD组患者抗菌药物应用时间比较，差异有统计学意义。多因素分析发现，抗菌药物应用时间是患者发生AAD的显著性危险因素，与文献报道一致[3，13，15]。这是由于抗菌药物尤其是广谱抗菌药物的应用，会增加其在肠道的组织浓度及延长其作用时间，更容易破坏肠道菌群的正常平衡，降低肠道屏障功能，导致AAD的发生[16-17]。

在抗菌药物联合用药分析中，单一用药或二联用药与三联及以上用药患者的AAD发生率比较，差异均有统计学意义。提示患者同时应用3种以上的抗菌药物，其AAD的发生风险增加。这可能是由于3种以上的抗菌药物联合应用增大了抗菌谱及对肠道的作用强度，在这种情况下，更易使肠道菌群失调，难辨芽孢梭状杆菌等致病菌在肠道中占优势而引起AAD。因此，提示临床医师在有效治疗的前提下，应严格控制抗菌药物的应用时间，同时应严格把握用药适应证，减少用药种类，谨慎联合用药，这样对降低AAD的发病率有积极意义。

对不同类型抗菌药物的单因素分析结果显示，ICU患者AAD的发生与氟喹诺酮类药物、β-内酰胺酶抑制剂的应用有关；对其进行多因素Logistic回归分析结果显示，氟喹诺酮类药物及β-内酰胺酶抑制剂的P均<0.05，说明上述2类药物是ICU患者发生AAD的显著性危险因素。氟喹诺酮类药物、β-内酰胺酶抑制剂具有抗菌谱广、抗菌活性强和口服吸收后在胃肠内浓度高等特点，同时可导致其他耐药菌在肠道内大量繁殖，也可直接损害肠道黏膜，故极易造成肠道菌群失调，增加AAD发生的风险[18-19]。因此，提示临床医师和药师应根据患者的具体情况合理选择抗菌药物，在选择氟喹诺酮类药物、β-内酰胺酶抑制剂时，应严格把握其适应证，避免滥用，同时应注意评估并监护患者发生AAD的风险，以降低AAD发病率。

3.3 本研究的局限性

本研究存在以下不足：本研究为回顾性研究，样本量较小，存在未知的可能引起患者AAD的因素等局限性；本研究的结果存在一定的偏倚的可能，如单因素分析结果显示抗菌药物应用时间、种类和联合用药为AAD的危险因素，而进一步分析发现仅抗菌药物应用时间为显著性危险因素。

综上所述，ICU患者AAD的发生与抗菌药物应用时间、种类和联合用药有关，其中抗菌药物应用时间是显著性危险因素；此外，氟喹诺酮类药物和β-内酰胺酶抑制剂也是ICU患者发生AAD的显著性危险因素。因此，严格掌握抗菌药物应用指证，在保证治疗有效的前提下，尽可能缩短患者用药时间、选择窄谱抗菌药物、避免不必要的联合用药和避免频繁更换抗菌药物是防止ICU患者发生AAD的重要措施。