中成药在肺移植术后免疫抑制治疗中应用的横断面研究

陈 瑶，张相林

(1.北京中医药大学中药学院，北京 100020；2.中日友好医院药学部，北京 100020)

肺移植已成为终末期肺病患者存活和提高生活质量的重要手段。国际心肺移植协会报告显示，全球肺移植受者数呈逐年增长趋势；我国肺移植始于20世纪70年代末，近年来我国肺移植受者数也逐年增加[1-4]。目前，临床上主要依靠免疫抑制治疗来维持移植物存活。免疫抑制治疗包括诱导治疗和维持治疗，其中免疫维持治疗需受者长期甚至终身使用。临床上常用的免疫抑制剂主要包括以下4类药物：钙调磷酸酶抑制剂、脱氧核糖核酸或核糖核酸合成抑制剂、糖皮质激素及雷帕霉素靶蛋白抑制剂[5]。为增强免疫抑制的疗效，同时降低各免疫抑制剂的剂量及不良反应发生率，临床上常联合应用多种免疫抑制剂来进行治疗[6]。临床常用钙调磷酸酶抑制剂、抗细胞增殖类药物和糖皮质激素三联方案[7]。部分免疫抑制剂的治疗窗窄且个体药动学差异较大，当其血药浓度低于治疗窗时易发生排斥反应，过高则易诱发毒性反应。故临床使用时需对这类免疫抑制剂进行血药浓度监测，以确保达到有效治疗浓度，同时避免毒性反应发生[8]。

我国器官移植术后存在中西药联合应用现象。据文献报道，五酯胶囊、复方益肝灵胶囊和感冒清热冲剂等中成药会影响免疫抑制剂的血药浓度，且部分药品会引起不良反应[9-15]。目前，较为明确的是含五味子提取物的中成药如五酯胶囊、复方五仁醇胶囊可使他克莫司血药浓度升高[16-17]。对于其他中成药对免疫抑制剂影响的认识尚浅。中日友好医院(以下简称“我院”)临床中西医结合突出，联合应用中成药普遍，故对我院单中心肺移植受者术后免疫维持治疗中中成药使用情况进行横断面研究，寻找中成药临床使用特点，为进一步促进临床合理应用中成药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取2017年3月至2019年8月在我院器官移植科就诊的首次肺移植患者。纳入标准：首次肺移植患者；原发病不限；性别、年龄不限。排除标准：非首次肺移植患者；有其他脏器移植手术史者；术后24 h内死亡者；医嘱及病历中用药信息不完整的病例。

1.2 方法

采用横断面研究方法，收集纳入患者的基本信息及术后用药信息，包括患者的性别、年龄、原发病、免疫抑制药物治疗方案、他克莫司血药浓度、术后中成药用药品种、用药剂量、用药疗程、辨证辨病用药情况、中成药联合用药及不良反应情况。依据《中华人民共和国药典·临床用药须知：中药成方制剂卷》(2015年版)[18]及《北京地区基层医疗机构中成药处方点评共识报告(2018版)》[19]，对中成药的用药合理性进行分析。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 肺移植患者的一般情况

共纳入166例肺移植患者，其中男性144例，女性22例；年龄19～76岁，平均(58.70±11.16)岁；原发病：支气管病8例，慢性阻塞性肺疾病24例，间质性肺病123例，其他疾病11例。纳入的肺移植患者中，术后使用中成药的患者共104例，其中男性89例，女性15例；年龄22～76岁，平均(58.23±11.41)岁；原发病：支气管病6例，慢性阻塞性肺疾病11例，间质性肺病78例，其他疾病9例。术后联合应用中成药患者的平均年龄为(58.23±11.42)岁，术后未联合应用中成药患者的平均年龄为(59.32±10.76)岁，两者的差异无统计学意义(P>0.05)。肺移植患者的基本信息及术后中成药使用情况见表1。

表1 肺移植患者的基本信息及术后中成药使用情况

2.2 肺移植患者术后使用中成药的原因及品种

因手术因素及免疫抑制剂等用药因素，肺移植患者术后常有并发症发生，如气道吻合口并发症、心血管并发症、感染、胃肠道并发症和肝肾功能不全等。本次统计分析中，中成药在肺移植术后主要用于术后并发症及部分基础疾病的治疗；在中医辨证方面，仅1例患者有中医辨证相关信息，见表2。

表2 肺移植患者术后使用中成药的原因及品种

2.3 肺移植患者术后使用中成药的品种、剂量、疗程及用药病例数分布

我院肺移植患者术后使用的中成药共25个品种，包括丸剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、合剂、注射剂和喷雾剂7个剂型。使用病例数排序居前3位的为百令胶囊、金花清感颗粒和尿毒清颗粒；中成药用药疗程为1～65 d，平均用药疗程为(16.59±13.24)d，见表3。

表3 肺移植患者术后使用中成药的品种、剂量、疗程及用药病例数分布

2.4 肺移植患者术后中成药联合应用情况

104例术后使用中成药的患者中，34例患者(占32.69%)存在多种中成药联合应用现象；其中，27例患者联合应用2种中成药(如百令胶囊+肺力咳胶囊、百令胶囊+尿毒清颗粒等)，5例患者联合应用3种中成药(如百令胶囊+尿毒清颗粒+金花清感颗粒、百令胶囊+金花清感颗粒+连花清瘟颗粒等)，2例患者联合应用4种中成药(如百令胶囊+金花清感颗粒+尿毒清颗粒+稳心颗粒、金花清感颗粒+尿毒清颗粒+五酯胶囊+百令胶囊)；另外，1例患者在不同时期分别联合应用3种和2种中成药，见表4。

表4 肺移植患者术后中成药联合应用情况(例)

2.5 肺移植患者他克莫司血药浓度监测情况

166例肺移植患者共监测3 418例次他克莫司血药浓度，平均他克莫司血药浓度为(9.32±3.93)ng/ml。其中，他克莫司血药浓度<5 ng/ml共313例次，占9.16%；他克莫司血药浓度为5～10 ng/ml共1 852例次，占54.18%；他克莫司血药浓度>10～15 ng/ml共1 020例次，占29.84%；他克莫司血药浓度>15 ng/ml共233例次，占6.82%。术后免疫维持治疗中使用中成药患者的平均他克莫司血药浓度为(9.50±4.03)ng/ml，未使用中成药患者的平均他克莫司血药浓度为(8.81±3.60)ng/ml，两者比较，差异有统计学意义(t=4.7，P<0.000 1)。

2.6 肺移植患者术后中成药的不合理使用情况

中成药在肺移植术后免疫维持治疗中存在不合理用药情况，包括无中医诊断、重复用药和超剂量用药等，见表5。例如，金花清感颗粒和连花清瘟颗粒均可用于治疗流行性感冒，且两药均含有连翘、金银花、麻黄、炒苦杏仁和甘草等5味相同成分，金花清感颗粒与连花清瘟颗粒联合应用属重复用药。金花清感颗粒的药品说明书中规定用药剂量为1次6 g，1日2次，而实际使用中存在超剂量现象。30例使用金花清感颗粒的患者中，21例(占70.00%)为超剂量使用；其中，20例的单次用药剂量符合药品说明书规定，但每日服药频次高于规定，1例单次用药剂量和每日服药频次均超过药品说明书规定，且单日总量高达36 g，远高于规定的单日总量12 g。本次统计分析中，患者在使用中成药时未发生不良反应。

表5 肺移植患者术后中成药的不合理使用情况

3 讨论

我院166例肺移植患者以中老年男性居多，术后使用中成药的患者共104例(占62.65%)，其中同时使用2种及2种以上中成药的患者有34例患者(占使用中成药患者数的32.69%)，部分患者会同时使用3～4种中成药。25个中成药品种中，使用病例数排序居前3位的为百令胶囊、金花清感颗粒和尿毒清颗粒。

本次研究发现，肺移植术后患者中成药的使用存在无中医诊断、重复用药及超剂量用药等不合理情况。辨证论治是指导临床诊治疾病的基本原则，使用中成药时必须遵循辨证施治的原则。辨证不当，用药不适宜，会影响药物疗效或导致不良反应的发生[20-21]。同时，使用含相同成分的药物会使作用和剂量重复。例如，金花清感颗粒和连花清瘟颗粒都含有毒性中药苦杏仁，重复使用会增大不良反应发生风险。金花清感颗粒组方中含有苦杏仁，超剂量服用会增大潜在用药风险[22]。为保证临床安全用药，在使用含毒性中药的中成药时，应避免超剂量用药。肺移植术后使用中成药患者与未使用中成药患者他克莫司血药浓度的差异具有统计学意义。患者术后使用中成药种类众多，且存在多药联合应用现象，排除其他影响因素后，患者他克莫司血药浓度数据不足以进行数据统计分析，故暂无法明确各品种中成药对他克莫司血药浓度的影响，需对其进一步研究探讨。

肺移植患者术后中成药不合理用药原因：(1)临床医师对中医辨证论治认识不足。辨证论治是指导临床治疗的基本原则，辨证辨病相结合，选择适宜的中成药，才能确保临床用药的有效性与安全性。(2)临床医师对中成药临床应用认识不足。多种中成药联合应用时，应遵循增效减毒原则，原则上功能相同或相似的中成药不宜叠加使用。为避免不良反应发生，含毒性中药的中成药应避免重复用药及超剂量用药。(3)临床医师与药师间沟通有待加强。为保证临床合理用药，临床医师和药师应提高对中医辨证施治原则的认知，学习中成药临床用药及中成药不良反应等相关知识。在临床用药时，药师应与临床医师及时沟通并进行适当的用药指导。同时，也可向患者普及安全用药基本知识，提高其合理用药意识。