7例新型冠状病毒肺炎患者联合应用抗病毒药致药品不良反应的回顾性分析

唐彩娥，孔健健，脱鸣富，杨 鲲，沈亚兵

(甘肃医学院附属医院临床药学室，甘肃 平凉 744000)

随着对严重急性呼吸综合征冠状病毒2型(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)所致新型冠状病毒肺炎(COVID-19)的不断研究，对防疫各环节暴露出的新问题和临床治疗过程中经验的积累，从2020年2月2日至3月5日，国家卫生健康委办公厅联合国家中医药管理局已先后发布了7版试行的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》，其中对抗病毒治疗用药的推荐也是不断更新。利巴韦林注射液、洛匹那韦利托那韦片及重组人干扰素α2b注射液均为《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)》[1]中推荐的抗病毒药。由于COVID-19患者病情发展迅速，且目前尚无特效抗病毒药，临床实践中联合应用多种抗病毒药的治疗方案较普遍，增加了药品不良反应(adverse drug reaction，ADR)的发生风险。本研究对甘肃医学院附属医院收治的7例COVID-19患者予以利巴韦林注射液、洛匹那韦利托那韦片及重组人干扰素注射液联合应用所致ADR的临床特征进行归纳和总结，以期为医疗机构合理选用抗病毒药、确保患者用药安全提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

回顾性分析2020年2月甘肃医学院附属医院收治的7例联合应用多种抗病毒药发生ADR的COVID-19确诊患者(经实时荧光逆转录-聚合酶链式反应检测，结果显示，SARS-CoV-2核酸阳性)的临床资料；其中，男性3例，女性4例；重型2例，普通型5例；年龄23～54岁；1例患有基础病(高血压病)。

1.2 治疗药物

7例患者均使用了以下3种抗病毒药：利巴韦林注射液(石药银湖制药有限公司，批准文号为国药准字H19999426，批号为01910151，规格为1 ml∶100 mg)；洛匹那韦利托那韦片(艾伯维医药贸易有限公司，批准文号为国药准字H20170213，批号为1109687，规格为200 mg∶50 mg)；重组人干扰素α2b注射液(北京凯因科技股份有限公司，批准文号为国药准字S20030032，批号为20190638，规格为50 μg)。

2 结果

2.1 ADR的类型、临床表现及涉及药品

7例患者的ADR均包括消化系统反应，其中胆红素升高6例(发生率为85.7%)，腹泻5例(发生率为71.4%)，食欲减退4例(发生率为57.1%)，轻度肝损害(1例，发生率为14.3%)；1例患者还发生了神经系统反应，主要表现为头晕，见表1。

表1 ADR的临床表现及涉及药品

7例患者分别于2020年2月7—9日确诊，其中6例属于聚集型感染。入院后，主管医师根据《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第五版)》的推荐，均给予患者利巴韦林注射液(0.5 g，静脉滴注，除病例1为重型患者每8 h给药1次之外，其余6例患者每12 h给药1次)联合重组人干扰素α2b注射液(50 μg，雾化吸入，1日2次)抗病毒治疗，同时积极进行各项对症治疗。6例患者出现胆红素升高，1例(病例4)发生于用药2 d后，2例(病例1、7)发生于用药3 d后，2例(病例2、3)发生于用药4 d后，1例(病例5)发生于用药5 d后；仅1例患者(病例1)用药3 d后出现轻度肝功能异常；4例患者(病例1、2、3和4)的食欲减退分别于用药2、3 d后出现。

因2例重型患者症状持续加重和5例普通型有进展为重型的可能，分别在第3日和第4日联合应用洛匹那韦利托那韦片(2粒，口服，1日2次)。其中，5例患者(病例1、2、3、5和6)均于联合用药2 d后出现腹泻；2例患者(病例4、7)无相关症状；仅1例患者(病例1)联合用药3 d后出现头晕和恶心。

第5日，临床药师在参与首次会诊时对过度联合应用抗病毒药提出异议[2]，并提示密切关注消化系统和血液系统的不良反应并适时停药；之后，临床药师全程参与治疗方案的制定、疗效评估和ADR监测。第6—7日，随着腹泻症状的出现、食欲减退的加重和部分患者胆红素升高，停用洛匹那韦利托那韦片和利巴韦林注射液。

2.2 ADR的干预措施

胆红素升高的6例患者均未采取特别干预措施，停用利巴韦林注射液2～7 d后症状均恢复正常；4例腹泻患者中，1例症状较轻，未采取干预措施，腹泻1 d后自愈，另3例分别给予双歧杆菌三联活菌肠溶胶囊(420 mg，口服，1日2次)[3-4]1～3 d后症状消退；4例食欲减退患者中，1例伴有恶心者给予荆花胃康胶丸(2粒，口服，1日3次)[5-6]，其余3例均未特别干预，随着后期停用抗病毒药均自愈。

3 讨论

7例COVID-19患者先后联合应用3种抗病毒药后均发生了不同程度的ADR，经临床药师及时干预、适时停药并部分给予治疗药物后均痊愈，症状相对较轻。因此，《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第六版)》提出“不建议同时应用3种及以上抗病毒药，出现不可耐受的毒副作用时应停止使用相关药物”是非常及时和必要的。此外，重组人干扰素α2b注射液雾化给药(应避免使用超声雾化)，全身吸收与蓄积少，相对不良反应较轻[7]。因此，上述ADR与利巴韦林注射液[8-10]和洛匹那韦利托那韦片[11-13]的相关性更大；同时，也不排除其ADR叠加的可能。此外，综合SARS-CoV-2载体在体内的峰值时间(约10 d)及其他临床报道[14-15]，把重组人干扰素α2b注射液的给药时间控制在起病10 d内，获益较为明显。

由于COVID-19的特殊性，主管医师基本都执行轮班制，对于用药疗效评估和监测ADR等方面的及时性、连续性和准确性会存在一定缺陷，因此，如果条件允许，临床药师非常有必要全程参与指导合理用药。既往动物实验结果显示，血管紧张素转换酶2(angiotensin converting enzyme 2，ACE2)和血管紧张素Ⅱ2型受体可保护小鼠免受酸吸入或脓毒症引起的急性呼吸窘迫综合征[16]。肾素-血管紧张素系统的其他组成部分，包括血管紧张素转换酶、血管紧张素Ⅱ和血管紧张素Ⅱ1a受体，会加重疾病的进展，导致肺水肿和损害肺功能。高血压病患者本身就有ACE2表达量降低，如果受到SARS-CoV-2感染，则可能引发更为严重的肺衰竭。因此，对于合并高血压病的重型患者(病例2)，临床药师提示主管医师不选用血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体阻断剂，建议使用硝苯地平缓释片[17]。主管医师采纳建议后，该患者血压控制良好。同时，因该患者继发细菌感染，临床药师提示：洛匹那韦利托那韦片为肝药酶CYP3A抑制剂，与阿奇霉素或氟喹诺酮类抗菌药物联合应用会有加重心律失常的风险。医师也采纳了该建议。7例患者分别停用上述3种抗病毒药后，中医师参与后期治疗，经中药汤剂的调理，患者病情恢复良好，分别于2020年2月21日至3月4日康复出院，平均住院时间为15 d。

目前，COVID-19疫情还处在不断变化的阶段，抗SARS-CoV-2用药依然在临床研究期间，合理选用抗病毒药仍在不断探索之中。因此，建议各医疗机构的临床药师和医师应更多关注和总结合理用药的相关内容，为国家修订《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》提供有力依据，不断提高治愈率和降低病死率。