达比加群酯与华法林用于冠心病合并心房颤动中的效果及安全性比较

危凤藕 张肇倩 池建昌 尤立蕊 郑延红

兵器工业北京北方医院内科，北京 100089

心房颤动（简称房颤）为临床中较常见的一种心律失常类型，本病发生时可导致心房内血液瘀滞，促使血栓形成，进而诱发动脉栓塞症，危及患者生命安全。同时，房颤与冠心病有着诸多共同危险因素，故在临床中上述两种疾病往往共存，当前约有41.8% 的房颤患者合并冠心病[1]。当前国内外临床指南均推荐冠心病患者予以抗血小板聚集治疗，而对于房颤推荐采用抗凝治疗以预防脑卒中、急性心肌梗死等血栓栓塞并发症发生，故抗凝及抗血小板聚集是冠心病合并房颤治疗的主要内容[2]。WOEST 试验研究证实[3]，冠心病合并房颤患者经皮冠状动脉介入（PCI）治疗后应用华法林、氯吡格雷联合治疗的抗凝效果较好，能够降低栓塞性疾病发生风险。然而，华法林应用过程中需密切进行凝血指标监测，且有个体差异大、出血风险高等不足，具有一定的局限性[4]。达比加群酯为新型的抗凝药，无需定期进行凝血功能监测，通常应用固定剂量即可起到稳定的抗凝效果[5]。本研究比较达比加群酯与华法林在冠心病合并房颤治疗中的临床效果及安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018 年4 月～2019 年4 月我院收治的冠心病合并房颤患者82 例进行研究，符合中华医学会心血管病分会制定的相关诊断标准[6]。纳入标准：经心电图检查确诊，且非瓣膜病性心房颤动患者卒中发生风险评分（CHA2DS2-VASc）＞2 分，患者临床资料齐全，对本研究内容知情，签署同意书。排除标准：有脑出血疾病史、出血倾向疾病、严重肝肾脏器疾病，或进行心脏瓣膜手术、无法坚持进行INR 监测者。

根据治疗方案不同进行分组，A组（n=41）男22例，女19 例，年龄66 ～86 岁，平均（75.1±7.9）岁，冠心病病程3 ～14 年，平均（7.23±1.52）年，房颤病程2 ～6 年，平均（3.04±0.88）年，基础疾病：22 例高血压，14 例糖尿病，27 例高脂血症；B 组（n=41）男24 例，女17 例，年龄63 ～87 岁，平均（75.2±7.9）岁，冠心病病程2 ～15 年，平均（7.04±1.57）年，房颤病程1 ～9 年，平均（3.26±0.83）年，基础疾病：20 例高血压，11 例糖尿病，28 例高脂血症。两组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

两组均予以扩血管、调脂、抗心律失常、硝酸酯类药物、β 受体阻断剂等常规治疗，并根据患者实际病情予以降压、降糖治疗，在此基础上，A 组采用氯吡格雷联合达比加群酯治疗，氯吡格雷（Sanofi Winthrop Industrie，J20130083，规 格75mg/ 片）口服，75mg/ 次，1 次/d；达比加群酯（上海勃林格殷格翰，J20130064，110mg/ 粒）口服，110mg/ 次，2 次/d。B 组采用氯吡格雷联合华法林治疗，氯吡格雷用法用量与A 组相同，华法林（上海福达，H31020993，规格：2.5mg/ 片）口服，初始剂量为1.25mg/d，用药治疗3d 进行国际标准化比率（INR）监测，若INR值少于2.0，适当增加华法林剂量0.5 ～1.0mg/d，直至达到INR 目标值2 ～3。两组持续抗凝治疗均随访1 年。

1.3 观察指标及评价标准

（1）比较两组治疗总有效率。疗效判断标准[7]：显效，经治疗后，心悸、胸闷等症状显著减轻，且房颤病情基本得到控制；有效，心悸、胸闷症状有改善，每月房颤发作频率有所降低；无效，冠心病症状、房颤发作频率无改善，或病情加重、患者死亡等；（2）比较两组治疗前、治疗12 个月后凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶时间（TT）、纤维蛋白原（FIB）指标变化情况；（3）随访1 年，并比较两组血运再次重建、急性心肌梗死、短暂性脑缺血发作、缺血性脑卒中等血栓栓塞事件发生情况；（4）比较两组患者用药期间出血事件发生情况，包括一般出血（皮下瘀点瘀斑、牙龈出血、粪便隐血试验阳性、血尿、鼻出血、阴道出血）、出血性脑卒中、颅外大出血（大咯血、消化道出血）等。

1.4 统计学方法

应用SPSS23.0 统计学软件进行分析，计数资料以[n（%）] 表示，行χ2检验，计量资料以（）表示，行t检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者疗效比较

A 组的治疗总有效率为95.12%，与B 组的92.68% 比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组患者疗效比较

2.2 两组患者治疗前后各项凝血功能指标比较

治疗前，两组PT、APTT、TT、FIB 比较差异无统计学意义（P＞0.05），经治疗后两组上述各项指标的检测值均优于治疗前，但组间比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

2.3 两组患者血栓栓塞事件发生情况比较

随访1 年，两组的血运再次重建、急性心肌梗死、短暂性脑缺血发作、缺血性脑卒中等血栓栓塞事件总发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表2 两组患者治疗前后各项凝血功能指标比较

表3 两组血栓栓塞事件发生情况比较

表4 两组出血事件发生率比较

2.4 两组出血事件总发生率比较

A 组出血事件总发生率为7.32%，与B 组的24.39%比较明显降低，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

3 讨论

血栓栓塞是导致冠心病合并房颤患者致残、致死的主要危险因素，故需对本病长期进行抗凝治疗以改善预后，但当前临床尚无本病抗凝治疗最佳方案推荐。以往国内普遍应用华法林联合抗血小板聚集药物（氯吡格雷或阿司匹林）进行抗凝治疗。华法林属于香豆素类口服抗凝药，此药整体结构与维生素K 类似，可竞争性抵抗维生素K 的药理作用，进而使肝细胞中的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ合成受到抑制，同时还可对凝血酶诱导的血小板聚集反应产生抑制效果，进而发挥抗凝、抗血小板聚集的作用，其疗效虽获得临床认可[8]，然而，此药起效较为缓慢，药效也易受药物、饮食、疾病等多种因素影响，此外其在使用过程中需定期监测INR 值，适时调整药物剂量以预防出血[9]。达比加群酯为新型的口服抗凝药，其抗凝机制主要是对凝血酶产生直接抑制作用，可特异性与凝血酶的纤维蛋白位点相结合，进而抑制纤维蛋白原降解，预防血栓形成[10]。相关研究也发现[11]，与华法林比较，达比加群酯具有起效迅速、疗效佳、治疗中无需监测INR 等特点，具有显著的临床优势。本研究结果提示，两组治疗总有效率及血栓栓塞事件总发生率比较差异无统计学意义，且两组患者治疗后的PT、APTT、TT、FIB检测值显著优于治疗前，但组间差异无统计学意义，提示达比加群酯与华法林均可良好控制冠心病合并房颤患者的病情稳定，且具有较高的抗凝有效性，利于预防缺血性脑卒中等栓塞性疾病发生。

然而，抗凝治疗不可避免的会增加出血发生风险，出血可分为轻微出血与严重出血，轻微出血包括皮肤黏膜瘀斑、牙龈出血、鼻出血、月经过多等；严重出血包括消化道出血、血尿等，病情严重的可能发生颅内出血，严重危及患者的生命安全。RE-LY 的研究[12]旨在对两种剂量达比加群酯与华法林治疗房颤的临床效果及安全性进行比较，共纳入18 113 例非瓣膜性房颤患者并将其随机分为3 组，分别予以达比加群酯（110mg/ 次，2 次/d）、达比加群酯（150mg/ 次，2 次/d）、华法林治疗，随访2 年发现，达比加群酯（150mg/ 次，2 次/d）组患者体循环栓塞、卒中发生率显著低于华法林组，且其严重出血事件发生率与华法林组相似；而达比加群酯（110mg/ 次，2 次/d）组体循环栓塞、卒中发生率与华法林组相似，但其严重出血事件发生率明显低于华法林组。

本研究结果显示，与华法林比较，达比加群酯（110mg/ 次，2 次/d）使用过程中出血相关事件总发生率更低，表明达比加群酯使用的安全性更高。分析其原因主要是达比加群酯为小分子前体药物，服用后可迅速在肝脏、血浆中经酯酶催化降解为达比加群，成为血浆中的重要活性成分，减少纤维蛋白生成，进而降低出血率[13]。但需注意，当达比加群酯过度抗凝时依然会发生出血事件，而发生严重出血时临床可应用达比加群酯特异性逆转剂—依达赛珠单抗进行治疗，该药能迅速地、特异性逆转达比加群酯的抗凝作用[14]，而且此药在中国已被批准，表明了达比加群酯是第一种拥有特异性逆转剂的新型抗凝药物，故其使用安全性得到有效的保障，也标志着抗凝治疗进入了一个新阶段。此外，有文献报道患者服用达比加群酯后易出现不同程度的恶心呕吐、消化不良等不良反应，故需联合胃黏膜保护剂，预防消化道不适症状，以提高长期用药治疗的耐受性[15]。

综上所述，达比加群酯与华法林在冠心病合并房颤治疗中的抗凝效果相当，均能有效减少心脑血管不良事件发生，但达比加群酯的出血风险更低，且拥有特异性逆转剂，显著提高治疗安全性，值得推广应用。