噻托溴铵、布地奈德/福莫特罗与异丙托溴铵治疗慢性阻塞性肺疾病的临床疗效和药物经济学评价*

王 娜，许恩喜，陈昕晟，房树华，汪 毅，盛玉青，于绍帅，王 艳

(镇江市第一人民医院，江苏 镇江 212000)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)以持续性呼吸道症状和气流受限为特征，发病原因多样，通常为有毒颗粒或气体暴露引起的气道和(或)肺泡异常而导致[1]。慢性阻塞性肺疾病诊断、治疗及预防的全球策略推荐抗胆碱能药物(LAMA)联合治疗COPD。噻托溴铵作为长效LAMA用于治疗COPD的各个阶段，一日仅需服用一次，有助于老年患者用药的依从性和持续性。本文研究噻托溴铵与对照组在临床疗效和药物经济学方面的差异，为临床用药提供积极可靠的参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择我院呼吸科2018年1月至2019年3月稳定期的COPD中重度患者共55例，均符合中华医学会COPD的诊断标准[2]，肺功能检查为吸入支气管扩张剂后FEV1/FVC<0.7，无合并慢性心功能不全、严重高血压和肝、肾功能损害等严重并发症患者。剔除标准为：未按指定治疗方案治疗者，失访者。利用随机数字表将纳入患者随机分为3组：A组采用噻托溴铵粉吸入剂治疗，B组采用布地奈德/福莫特罗粉吸入剂治疗，C组采用异丙托溴铵气雾剂治疗。经统计学比较，3组患者一般资料之间差异均无统计学意义(P均>0.05)，见表1。

表1 COPD患者一般资料比较

1.2 治疗方法

入组患者均包括非药物治疗和药物治疗，前者包括康复治疗、氧疗、通气支持等，后者根据分组组别采用不同的药物进行治疗。噻托溴铵粉吸入剂(商品名：速乐，正大天晴药业，批准文号：国药准字H20060454)，18μg×10粒，1粒/次，1次/d；布地奈德/福莫特罗粉吸入剂(商品名：信必可都保，批准文号：进口药品注册证号H20140459)，160μg/4.5μg×60吸，1吸/次，2次/d；异丙托溴铵气雾剂(商品名：爱全乐，批准文号：进口药品注册证号J20130135)，10mL，2喷/次，3次/d(注：本试验的所有用药均以镇江市第一人民医院2019年度药品统一价格为标准)。

1.3 观察指标

治疗后6个月进行如下测定：

1.3.1 肺功能测定

包括第1秒用力呼气容积(FEV1)、用力肺活量(FVC)、50%肺活量位用力呼气流量(V50)等肺功能指标。

1.3.2 健康相关生活质量评价

使用圣乔治呼吸问题调查问卷(sGRQ)进行评分。问卷共50道题，分为3个部分：症状(包括咳嗽、咳痰、气促等)，活动能力(包括爬坡、穿衣、家务等)，疾病对日常生活的影响(包括焦虑、痛苦、不安全感、失望等)。总分值范围为0～100分，其中患者健康状况越好则分值越低，健康状态越差则分值越高。

1.3.3 预后及安全性观察指标

记录治疗过程中患者治疗效果(根据COPD患者临床症状的转归情况分为：①有效：症状缓解或部分缓解；②无效：症状无变化或加重)、不良事件(出现药物副作用等)。

1.3.4 成本评估

因疾病所致间接成本和隐性成本的计算具有不确定性，故研究中只纳入了直接医疗成本，包括检查费、治疗方案成本、诱发肺炎的治疗成本及因急性加重住院产生的费用。

1.4 统计学方法

应用SPSS 20.0进行统计学分析，组间采用卡方检验，多个样本均数间采用LSD-t检验进行多重比较，P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 肺功能指标

治疗前，3组患者的肺功能指标差异均无统计学意义(P均>0.05)；治疗6个月后，3组的肺功能指标FEV1.0、FVC以及V50均较前上升(P均<0.05)，A、B组的FVC、V50的肺功能指标与C组比较有统计学意义(P均<0.05)，但是A、B组间没有统计学意义(P>0.05)，3组间FEV1.0没有统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 3组患者的肺功能指标比较

2.2 健康相关生活质量评价

治疗前，3组患者的sGRQ评分差异均无统计学意义(P均>0.05)；治疗6个月后，3组的评分均较前好转(P均<0.05)，但3组间差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 3组患者的sGRQ比较分)

2.3 治疗效果

3组患者的有效率比较无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表4 3组患者的疗效比较

2.4 患者的不良事件比较

3组患者在治疗期间，A组发生口干1例，心悸1例，头晕1例，不良反应发生频次为16.67%；B组发生便秘2例，口腔部念珠菌病1例，不良反应发生频次为15.79%；C组发生口干2例，头晕1例，干咳1例，不良反应发生频次为22.22%。3组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P均>0.05)。各组均无因不良反应而提前终止研究或出现严重不良反应者。

2.5 成本比较

先计算成本-效果比(cost-effectiveness ratio，C/E=费用/有效率)，得出3种药物治疗方法获得的单位效果所消耗的成本，再计算增量成本效果比(incremental cost-effectiveness ratio，ICER)，通过ICER值来评价成本效果性[2-3]，见图1、表5。A、C组和B、C组的ICER均低于2019年人均国内生产总值70 892元[4]，提示A、B组成本效果性优于C组，差异有意义；A、B组间ICER高于2019年人均国内生产总值，经济性较差，差异无意义。

图1 3种方案治疗COPD的决策树模型

表5 3组患者6个月的成本与效果分析

3 讨 论

COPD是一种高发病率和死亡率的呼吸系统疾病，以持续性呼吸道症状和气流受限为特征，给社会和家庭带来了沉重的经济负担[5]，COPD稳定期治疗一般包括非药物治疗和药物治疗，药物治疗包括支气管扩张剂、糖皮质激素、磷酸二酯酶-4抑制剂等药物。

异丙托溴铵和布地奈德/福莫特罗是临床治疗中较为常用的治疗COPD 的药物。异丙托溴铵是对支气管平滑肌M受体有较高选择性的强效抗胆碱药，布地奈德/福莫特罗为吸入糖皮质激素和长效β2-受体激动剂联合制剂(LABA)，噻托溴铵是近年来研究较多[6]的长效抗胆碱能支气管扩张药(LAMA)，通过释放神经乙酰胆碱、环腺苷酸单磷酸水平[7-10]，具有扩张支气管作用、改善患者呼吸症状、改善肺功能的效果。

肺功能检查是判断气流受限的主要客观指标，只有保持良好的肺功能才能使COPD患者有较好的活动能力和良好的生活质量。本研究结果显示3组的肺功能指标FEV1.0、FVC以及V50均较前上升(P均<0.05)，噻托溴铵组和布地奈德/福莫特罗组的FVC、V50的肺功能指标较异丙托溴组上升的更为明显(P均<0.05)，相关调查问卷也提示着3组药物均能显著的提高患者的生活质量(P均<0.05)。本次研究对健康相关生活质量评价采用的是sGRQ问卷，问卷内容包含临床症状、活动能力和疾病对日常生活的影响三个方面。值得注意的是问卷中疾病对日常生活的影响方面分数普遍偏高，该问题主要涉及患者的心理健康，疾病所带来的的包括焦虑、痛苦、不安全感、失望等感受比疾病本身更影响患者生活质量，而以往诸多研究中更倾向于临床疗效，提示着COPD的治疗中需要给予更多的心理健康关注。

本研究表明，虽然布地奈德/福莫特罗组的治疗有效性(89.47%)高于其他两组(噻托溴铵组88.89%、异丙托溴铵组83.33%)，但是噻托溴铵组成本-效果比(36.44)低于布地奈德/福莫特罗组(41.19)和异丙托溴铵组 (38.37)，提示达到同样的效果噻托溴铵具有更低的成本。同时，通过决策树计算3组药物的ICER，通过ICER值来评价成本效果性，噻托溴铵组的治疗成本比异丙托溴铵组高出了41.56元，有效率高出了5.56%，增量成本效果比为747.48，提示噻托溴铵组比异丙托溴铵组更有成本效果性。同理，比较布地奈德/福莫特罗组与噻托溴铵组，半年的增量成本效果比为769 43.10，相比于2019年的人均国民总收入花费较高，也支持噻托溴铵组更具成本效果性。而且由于吸入糖皮质激素(ICS)本身有一定不良反应，2020版GOLD提出将嗜酸性粒细胞作为预测疗效的生物标志物的作用，不建议反复肺炎、嗜酸性粒细胞<100个/μL、分歧杆菌感染史的患者使用，因此，对COPD患者需要选择药物治疗时需要评估利弊、个体化治疗。

本研究中噻托溴铵、布地奈德/福莫特罗、异丙托溴铵3组在治疗过程中无论是FEV1.0、FVC、V50肺功能检查指标，还是健康相关生活质量评价的变化趋势基本都相同，说明3组的治疗都是有效的，噻托溴铵作为COPD的治疗用药更具有成本效果性。