一例用替考拉宁治疗屎肠球菌血流感染患者的治疗药物监测

罗轶凡，任利翔，姜明燕*

(1.中国医科大学附属第一医院药学部，沈阳 110001；2.沈阳化工研究院有限公司安全评价中心，沈阳 110021)

替考拉宁(teicoplanin)是由特定的游动放线菌经发酵、提取后得到的糖肽类抗生素，是一种由多个化学结构相似的化合物组成的抗生素混合物，主要通过干扰肽聚糖的合成过程来抑制细菌细胞壁的合成，从而抑制细菌的生长[1-2]。替考拉宁对多种厌氧和需氧的G+菌均有抗菌活性，其抗菌谱与万古霉素相似[3]。替考拉宁主要用于治疗各种严重的G+菌感染，包括皮肤和软组织感染、泌尿道感染、呼吸道感染、骨和关节感染、败血症、心内膜炎及持续不卧床腹膜透析相关性腹膜炎[4-5]。在替考拉宁的使用过程中，治疗药物监测(therapeutic drug monitoring,TDM)非常重要，本文报道一例在使用替考拉宁治疗屎肠球菌血流感染时连续进行了TDM的患者，为临床合理使用替考拉宁提供参考。

1 病例资料

患者，男，56岁，身高171 cm，体质量78 kg，因“腹胀10 d，发热9 d，呼吸困难8 d”为主诉入住中国医科大学附属第一医院。患者10 d前无明显诱因出现腹胀，未在意，9 d前发热，最高体温(Tmax)40 ℃，伴寒战、腹泻及呕吐，呕吐物为宿食，无咳嗽、咳痰。8 d前出现呼吸困难，于当地医院就诊，肺部CT提示有炎症性改变，血常规提示血小板减少，予升血小板、补液等对症支持治疗。为进一步治疗，于本院急诊完善相关检验、检查，提示重症肺炎、血小板减少、肝功能异常、肾功能不全、Ⅰ型呼吸衰竭，予以吸氧、抗炎、保肝、补液、升血小板等对症支持治疗，多普勒超声：肝左叶回声不均，范围约5.6 cm×4.0 cm，蜂窝状，界限不清。患者6 d前突发房颤，心率184次/min，予去乙酰毛花苷和胺碘酮治疗后好转。近两日，患者再次出现寒战、发热，Tmax40 ℃，遂转入感染科治疗。患者既往体健，否认糖尿病、高血压、肝炎、结核病病史。患者自生病以来饮食、睡眠差，小便基本正常，大便干燥，体质量未见明显变化。患者在感染科住院期间的重要临床信息和治疗时间轴见图1。

图1 患者住院期间的重要临床信息及治疗时间轴Figure 1 Important clinical information and treatment-time axis of the patient during hospitalization WBC：白细胞计数；NE：粒细胞计数；N：中性粒细胞占比；ALT：丙氨酸转氨酶；ALP：碱性磷酸酶；GGT：γ-谷氨酰转移酶；ALB：血 清白蛋白；TBIL：总胆红素；DBIL：直接胆红素；BUN：尿素氮；Cr：肌酐；CRP：C-反应蛋白；PCT：降钙素原；Tmax：最高体温

2 血样采集及血药浓度测定方法

采集患者静脉滴注替考拉宁后的血样约5 ml，置于乙二胺四乙酸二钾抗凝管中，采用HPLC法测定，色谱条件如下：ODS Hypersil色谱柱(250 mm×4.6 mm，5 μm)；流动相为乙腈-0.01 mol/L磷酸二氢钠水溶液(pH=2.3，27∶73)；流速1.2 ml/min；检测波长215 nm；柱温40 ℃；进样量20 μl。

3 讨 论

替考拉宁口服不吸收，静脉和肌内注射均有较好的耐受性，临床多采用静脉滴注给药。替考拉宁的血浆蛋白结合率较高，约为90%～95%。给药后主要分布在肺、心肌和骨组织中，由于其组织穿透性好，除上述组织外，在腹腔、肝、胆、肾及皮肤组织也能达到有效浓度。替考拉宁消除半衰期较长，可达47～100 h，由于其主要以原型经肾排泄，因此对于肾功能不全者或是当患者出现肾功能障碍时消除半衰期会进一步延长。反映替考拉宁抗菌疗效的药动学(PK)/药效学(PD)指标为24 h血药浓度-时间曲线下面积与最小抑菌浓度的比值(AUC0～24 h/MIC)。对于一般感染，AUC0～24 h/MIC≥125即可达到较好的疗效；但当治疗血流感染、重症肺炎、感染性心内膜炎等重症感染时，需要AUC0～24 h/MIC≥345才能达到治疗效果[6]。

研究表明，替考拉宁谷浓度与其临床疗效之间有较好的相关性[7]。为确保疗效，药品说明书建议其谷浓度应≥10 mg/L，而对于心内膜炎或其他重症感染，谷浓度应达到15～30 mg/L。WANG等[8]在中国进行的一项单中心回顾性研究中，采用Logistic回归分析确定G+球菌感染患者替考拉宁谷浓度与临床治疗成功率之间的关系，结果显示当替考拉宁谷浓度达10 mg/L时，其临床治疗成功率为79.4%。

在本例患者的治疗中，考虑到肝脓肿病原体多为G-杆菌，在急诊治疗期间给予碳青霉烯类药物进行抗菌治疗。由于该患者近期无抗生素暴露，故在应用初期疗效较好，体温出现下降，病情缓解，但患者于2017-12-02体温持续升高并出现持续高热。进行病原学检查，血培养回报为肠球菌，且患者病情未好转，考虑为混合菌感染，故在给予亚胺培南西司他丁钠治疗的基础上加用替考拉宁。考虑到该例患者应用替考拉宁参考剂量可能无法达到有效谷浓度[9]，因此选用初始负荷剂量800 mg，q12 h，5 d后改为800 mg，qd。用药6 d后患者发热缓解，替考拉宁用药第15天患者体温降至正常，此后体温平稳。该例患者在应用替考拉宁治疗过程中定期进行TDM，达到了较好的治疗效果，同时未发生药品不良反应(ADRs)。一项对英国TDM中心13年间监测的替考拉宁血药浓度数据进行回顾性分析的研究结果也显示，TDM的开展显著降低了替考拉宁暴露不足的比例，同时也把潜在的引起毒性反应的比例控制在了较低的水平[10]。因此，临床在应用替考拉宁治疗的同时进行TDM，并随时根据监测结果调整剂量，有助于保证治疗效果，预防ADRs的发生。