一例复杂性多部位耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌感染病例并文献分析
2020-11-05李庆云叶盛英沈西宅盛慧球
李庆云,徐 绸,叶盛英,沈西宅,盛慧球
(1.联勤保障部队第九八三医院医疗保障中心药剂科,天津 300142;2.联勤保障部队第九八三医院重症医学科,天津 300142;3.上海交通大学医学院附属瑞金医院急诊重症医学科,上海 200025)
肺炎克雷伯菌为院内感染的常见病原菌,其中耐药的肺炎克雷伯菌与大肠杆菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌合称为G-菌院内感染的“四大金刚”。近年来,由于重症监护室(intensive care unit,ICU)患者多为混合病原菌感染且基础疾病多,广谱抗菌药物特别是碳青霉烯类药物应用增多,从而导致肠杆菌科细菌耐药性不断增加[1],尤为突出的是耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌(carbapenem-resistantKlebsiellapneumoniae,CRKP),对亚胺培南和美罗培南的耐药率分别从2005年的3.0%和2.9%上升到了2017年的20.9%和24.0%,耐药率上升幅度高达8倍,每年的分离率亦呈稳步上升趋势[2]。由于CRKP耐药率不断上升,这类感染患者往往陷入无药可用的困境,从而导致感染患者病死率不断攀升。作者回顾性分析一例复杂性多部位CRKP感染患者的全程化药学服务过程,并检索和分析相关文献,探讨CRKP感染的治疗方案、药学服务要点及其防控策略。
1 病例资料和治疗经过
男性患者,60岁,身高1.70 m,体质量75 kg,主诉“发现四肢出血点1周,反复呕吐3 d”。患者于2017-05-20无意中发现四肢散在瘀点,呈淡红色,不融合,不高出皮肤表面,压之不褪色,双前臂及小腿较多,不伴瘙痒,无肢端麻木等不适,偶有乏力不适。至某院中医科就诊,未行化验检查及用药。2017-05-23患者口服中药治疗(具体不详),当日下午出现恶心、呕吐,呕吐物为胃内容物,不伴咖啡样物,伴头痛,无腹痛、腹泻,大便糊样,不成形,无明显次数增多,无明显胸闷、胸痛、心悸等不适。2017-05-24晨仍有反复呕吐,神志欠清,伴发热,体温最高39 ℃,至上海交通大学医学院附属瑞金医院急诊抢救室。查头颅CT:右侧放射冠区、基底节区腔隙性梗死灶;筛窦炎伴囊肿;右侧上颌窦炎。血常规:血红蛋白97 g/L,血小板13×109/L,总胆红素46.5 μmol/L,直接胆红素5.8 μmol/L,肌酐112 μmol/L,超敏C-反应蛋白<5.0 mg/L,氨基末端B型利钠肽前体 279 pg/ml,肌红蛋白定量75.0 ng/ml,肌钙蛋白10.03 ng/ml,降钙素原<0.12 ng/ml,破碎红细胞14%。给予注射用甲泼尼龙80 mg,qd,行血浆置换,患者症状较前明显好转,再次行血浆置换,患者神志清楚,无头晕、头痛、恶心、呕吐等不适。为进一步诊疗,于2017-05-25以“血栓性血小板减少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura,TTP)”收住ICU。患者入住ICU期间重要的临床信息和治疗经过见图1。
图1 患者在重症监护病房期间重要的临床信息及治疗时间轴Figure 1 Important clinical information and treatment-time axis of the patient in the intensive care unit Tmax:最高体温;RR:呼吸频率;WBC:白细胞计数;N:中性粒细胞占比;RBC:红细胞计数;Hb:血红蛋白; PLT:血小板计数;hs-CRP:超敏C-反应蛋白;PCT:降钙素原;Glu:血糖;BUN:尿素氮;ALB:血清白蛋白; LDH:乳酸脱氢酶;PA:前白蛋白;ALT:丙氨酸转氨酶;AST:天冬氨酸转氨酶;TB:总胆红素;Cr:血清肌酐; 血氨;Lac:乳酸;FDP:纤维蛋白原降解产物;BNP:B型钠尿肽;CRKP:耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌; APTT:活化部分凝血活酶时间;NGAL:中性粒细胞明胶酶;GM试验:半乳甘露聚糖检测试验
2 药物治疗分析及药学服务
2.1 抗感染治疗
2.1.1 抗感染药物的选择 该患者是老年男性,且诊断为TTP,具有发热、血小板减少、溶血、肾功能损害和神经系统症状五联征,基础疾病及大剂量使用激素导致患者免疫力低下,从而继发肺部感染。根据《中国成人医院获得性肺炎与呼吸机相关性肺炎诊断和治疗指南(2018年版)》[3],ICU患者继发肺部感染常见病原体为鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌及大肠杆菌等,可根据患者感染严重程度升阶梯使用抗菌药物。该患者治疗第10天(d 10)头孢他啶改为美罗培南,使用5 d后,最高体温(Tmax)及白细胞计数(WBC)呈下降趋势,但WBC仍较高,为26.62×109/L,次日体温下降,WBC也呈下降趋势,治疗d 18 WBC降至9.34×109/L,Tmax36.8 ℃。d 20痰培养提示CRKP(+),结合患者临床症状,考虑CRKP为致病菌可能性大。体外研究显示,产KPC-2酶的肺炎克雷伯菌对替加环素的敏感率为65.1%,29.4%中介[4],应用替加环素单药治疗效果欠佳[5],且在治疗CRKP感染的过程中,肺炎克雷伯菌可能很快对替加环素产生耐药,从而导致治疗失败[6]。故对于该患者,临床采用美罗培南联合替加环素抗感染治疗。d 22深静脉导管培养出CRKP,考虑该细菌大量繁殖并引发血流感染,故将美罗培南加量并拔除深静脉导管。d 36美罗培南已使用26 d,且感染指标好转,更换为头孢哌酮钠舒巴坦钠联合阿米卡星、替加环素抗感染治疗。
d 10考虑患者有感染耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistantStaphylococcusaureus,MRSA)的危险因素(老年、基础疾病多、侵袭性操作及广谱抗菌药物使用等),故加用万古霉素抗感染治疗。考虑患者存在入住ICU时间长、免疫力低下、长期使用广谱抗菌药物,体内多根导管留置等真菌感染的危险因素[7],加用氟康唑预防真菌感染。在d 26测万古霉素血药谷浓度为26.8 μmol/L,超过目标谷浓度(治疗重症感染万古霉素谷浓度范围为15~20 μmol/L),为防止肾功能损害,停用万古霉素。d 31患者呈嗜睡状态,Tmax38.5 ℃,停用氟康唑,加用卡泊芬净治疗深部真菌感染。d 39患者WBC再次升高,结合CHINET中国细菌耐药性监测分析[2],考虑MRSA感染可能性大,故加用利奈唑胺治疗。
2.1.2 给药方案的制订和优化 美罗培南属于时间依赖型抗菌药物,该药的药动学(PK)/药效学(PD)参数为给药间隔内药物浓度超过病原菌最低抑菌浓度(MIC) 的时间(T>MIC)。对于此类药物,当T>MIC高于给药间隔的40%时,可认为具有良好的抗菌疗效。目前常用的给药方案有三种:传统输注法、延长输注法和优化两步点滴法。传统输注法能在最短时间内达到最高血药浓度(cmax),但对美罗培南而言,其药物清除半衰期短,血药浓度很快低于MIC 值,使两次给药间隔内血药浓度大于最低抑菌浓度的时间百分比(%T>MIC)不高。延长滴注时间是增加%T>MIC的有效手段之一[8],但该方法达到cmax的时间相对延迟,从而影响药物的最初杀菌效能。优化两步点滴法即第一步0.25 h内以恒速把单次剂量中的一部分药物快速滴注完,使血药浓度尽快达到cmax,以尽快产生杀菌作用;第二步把单次剂量的剩余部分药物以恒速在2.75 h内持续缓慢滴注,使血药浓度尽可能长时间维持在MIC值以上,从而最大限度地发挥药物的杀菌作用[9]。当深静脉导管培养出CRKP时,增加美罗培南单次给药剂量也可使药物%T>MIC延长,并采用优化两步点滴法抗感染治疗。美罗培南用药16 d,更换为头孢哌酮钠舒巴坦钠(3 g,q6 h),并联合阿米卡星(800 mg,qd)、替加环素(100 mg,q12 h首剂,50 mg,q12 h维持治疗)。
2.2 关注多部位泛耐药菌——CRKP 近十年来,因青霉素与头孢菌素类药物的大量及广泛使用,尤其是第三代头孢菌素类药物的使用,肺炎克雷伯菌对β-内酰胺类抗菌药物的耐药性不断增强,导致碳青霉烯类抗菌药物使用增多,继而出现CRKP。其中APACHEⅡ评分高、分离出肺炎克雷伯菌前使用碳青霉烯类药物、抗菌药物使用≥3 种、抗菌药物使用≥7 d、气管插管和入住ICU 时间长是感染CRKP 的独立危险因素[10]。既往多种抗菌药物使用史,尤其是碳青霉烯类药物,高龄、低白蛋白血症、糖尿病及糖肽类应用是引起患者死亡的独立危险因素[11]。
该患者分别在痰培养及尿培养多部位多次培养出CRKP。CRKP的出现加剧了感染的难治性,使治疗十分棘手。该患者感染的难治性在于其基础疾病多,抗菌药物的可选品种较少,且患者为多部位感染,因抗菌药物在不同脏器的浓度不同,多部位的感染让抗菌药物的选择难上加难。
国内外文献表明,不同抗菌药物联合治疗可提高产KPC 酶肺炎克雷伯菌感染患者的生存率并增加治疗成功率[12],多主张以多黏菌素、替加环素和碳青霉烯类联合治疗。有文献报道[13],治疗耐碳青霉烯类肠杆菌属(carbapenem-resistantEnterobacteriaceae,CRE)感染,当碳青霉烯类药物的MIC值<8 mg/L时,可选择碳青霉烯类药物联合多黏菌素、替加环素或者氨基糖苷类药物。磷霉素和氨基糖苷类对CRKP也具有较好的敏感性。有报道磷霉素联合多黏菌素或替加环素用于全耐药/泛耐药CRKP所致感染,d 14临床有效率为54.2%[14]。替加环素因其能够克服获得性的核糖体保护tet(M)和主动外排tet(A-E)这两种细菌产生耐药的主要机制,因而在抗耐药菌感染方面具有独特的地位,已经成为了治疗CRE尤其是CRKP感染的首选用药[15]。近年来,越来越多的证据表明,联合2~3种抗菌药物治疗CRE优于单药治疗[16],且包含碳青霉烯类的联合用药方案临床疗效优于未包含组,尤其两种碳青霉烯类药物联合治疗可作为重症CRKP感染的治疗方案[17]。
近年来,有一些针对CRE(鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌)和铜绿假单胞菌的新药上市,如头孢他啶阿维巴坦、头孢洛扎他唑巴坦(ceftolozane-tazobactam)、美罗培南法硼巴坦(meropenem-vaborbactam)、普拉唑嗪(prazosin)和埃拉瓦环素(eravacycline,为一种新型四环素类),这为有效控制由这些细菌引起的严重感染提供了可能的替代方案。有文献报道[18],美罗培南法硼巴坦治疗CRE引起的菌血症的治愈率为65.6%,这也可作为一种新型疗法。还有文献报道[19],埃拉瓦环素是一种很有前途的静脉和口服氟四环素类药物,可以为严重感染患者提供另一种治疗方案,尤其对由耐多药的G-菌引起的感染。
本例患者采用美罗培南、阿米卡星联合磷霉素抗感染治疗方案,多部位复杂的CRKP感染得到有效控制,但由于该患者有严重的基础疾病,长期大剂量使用糖皮质激素,免疫力低下,最终主动出院。
2.3 关注药品不良反应(adverse drug reactions,ADRs) 本例患者美罗培南使用26 d,换用头孢哌酮钠舒巴坦钠,3 d后患者躯干部出现皮疹,患者皮疹出现的时间与头孢哌酮钠舒巴坦钠有时间相关性,且可排除与其并用药物的可能性,根据ADRs的关联性评价,考虑该ADRs与头孢哌酮钠舒巴坦钠关联性评价为“很可能”。头孢哌酮钠舒巴坦钠为第三代头孢菌素与酶抑制剂组成的复方制剂,其引起的ADRs以皮肤系统变态反应最为常见,发生快,一般较轻,大部分只需对症处理即可好转。故本案例仅对症处理,并未停用头孢哌酮钠舒巴坦钠,一周后皮疹消失。此外,患者使用美罗培南疗程较长,应关注其是否引起二重感染导致腹泻以及对神经系统的影响。万古霉素在输注时也应注意输注速度,关注是否有红人综合征的发生,及时根据血药浓度监测结果调整万古霉素剂量,关注有无肾损伤的发生。头孢哌酮钠舒巴坦钠长期使用会影响患者凝血功能,应经常监测其凝血功能,适时补充维生素K1,以防出血。使用利奈唑胺也应关注患者血小板的变化情况,注意有无骨髓抑制发生。临床工作中,药师应多关注与疾病本身无关的其他系统损害是否与药物相关,尤其是新的、严重的ADRs,提高对ADRs的认识,合理用药,做到早诊断,早治疗。
3 小 结
CRKP 是引起院内感染和社区获得性感染的重要条件致病菌,其耐药机制复杂且可在不同菌种及菌属之间水平传播,造成严重的院内交叉感染和耐药菌的扩散,ICU易出现CRKP的流行,应尽量规避其高危因素,如能做到患者之间的隔离[20]、及时控制并发症、改善患者基本情况、控制其他定植菌、减少有创操作、减少住院时间和频率、合理选择抗菌药物的种类且缩短疗程、对特定患者适当给予药物预防性治疗等,CRKP将不会大范围地流行和传播。