替考拉宁的药动学和药效学特点及给药方案研究进展

田婷婷 方婕 沈钦勇 黄珊 陈清 宋洪涛 黄爱文,*

(1 联勤保障部队第九〇〇医院临床药学科，福州 350025；2 福建医科大学药学院，福州 350025；3 联勤保障部队第九〇〇医院药剂科，福州 350025)

替考拉宁(teicoplanin)结构类似于万古霉素，同属于糖肽类抗菌药物，目前临床主要用于治疗严重革兰阳性菌感染，包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)、耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)、肠球菌等引起的皮肤和软组织、呼吸道、泌尿道、骨和关节感染、败血症、心内膜炎等感染。替考拉宁不良反应多表现为发热，皮疹，白细胞计数、中性粒细胞计数减少，肝、肾毒性等，相比于万古霉素，替考拉宁红人综合征和肾毒性的发生率更低，临床有广泛的应用[1-2]。谷浓度可以较好评估药物临床疗效，但替考拉宁在不同人群中药动学差异较大。笔者将国内外替考拉宁的药动学(PK)/药效学(PD)及不同人群的给药方案进行概述，为临床研究提供参考。

1 替考拉宁药动学/药效学特点

替考拉宁口服不易吸收，但静脉注射及肌肉注射耐受性好，蛋白结合率为90%[3]，静脉给药仅有2%～3%代谢，80%的药物在16日内以原形通过肾脏排出[4]。药物消除呈三次方，初始相、第二相和终末相对应的半衰期分别为0.4～1 h、9.7～15.4 h、83～168 h[5]。替考拉宁组织分布广泛，其中在皮肤、骨组织、肾、支气管、肺和肾上腺中浓度较高，但难进入脑脊液，以400mg/d静脉用药，脑脊液浓度低于1mg/L[4,6]。替考拉宁对葡萄球菌抗菌活性与万古霉素相似，但对β-溶血链球菌以及肠球菌的抗菌活性优于万古霉素，是后者的4～40倍。在健康受试者中静脉给药3和6mg/kg对应的消除半衰期分别为47.3和44.1 h[7]。

替考拉宁属于时间依赖性抗菌药物，具有较长的抗菌药物后效应，使用替考拉宁时为了获得良好的临床疗效，应该使AUC/MIC值大于400～900[8-11]。Martín等[10]研究结果表明在感染MRSA的成人患者中，替考拉宁以标准剂量400 mg q12 h，连续3次，维持剂量400 mg qd，MRSA患者MIC为0.5 mg/L，AUC/MIC≥610.4才能达到较好的临床疗效。Matsumoto等[11]研究替考拉宁PK/PD参数与疗效的关系发现，AUC/MIC≥500，AUC/MIC≥700，AUC/MIC≥900对应的达标率分别为0.5、0.72和0.87，故推荐以AUC/MIC≥900作为临床评价替考拉宁疗效的指标。

2 替考拉宁用药方案优化

2.1 国内外说明书关于替考拉宁给药方案及血药浓度控制范围(表1)

2016年替考拉宁临床应用剂量中国专家共识[12]建议治疗重度感染时替考拉宁的谷浓度应保持在 15 mg/L以上；血流感染、重症肺炎及感染性心内膜炎等时甚至建议将替考拉宁血药谷浓度维持在20 mg/L或更高。替考拉宁具有白蛋白结合率较高、游离浓度低的特点，而确保治疗MRSA感染早期疗效的替考拉宁最佳剂量为谷浓度＞10 mg/L。中国替考拉宁原版说明书推荐的负荷剂量和维持剂量偏小，可能会使替考拉宁PK/PD参数达标率较低，难以获得满意的临床疗效。中国替考拉宁说明书于2017年9月进行更新，在原版说明书基础上增加负荷剂量和维持剂量，以快速达到药物稳态浓度，修改后的说明书推荐剂量与欧洲版替考拉宁说明书一致。

2.2 替考拉宁在不同人群中的临床应用

2.2.1 危重症患者

替考拉宁的蛋白结合率高，游离浓度较低，对于呼吸机相关性肺炎(ventilator-associated pneumonia，VAP)的患者，应给予较大的剂量。当连续给予替考拉宁12 mg/kg q12 h的剂量，替考拉宁总浓度和游离浓度分别为15.9和3.6 mg/L，肺上皮细胞衬液(epithelial lining fluid，ELF)浓度为 4.9 mg/L[13]。Nakano等[14]研究发现全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRs)评分可用于评估替考拉宁的初始剂量，评分越高替考拉宁初始剂量应越大。通过收集2012—2015年共138名患者，分为两组，SIRs评分≥2分定义为SIRs组(全身炎症反应综合征患者组)，SIRs评分＜2分定义为non-SIRs组(非全身炎症反应综合征患者组)，负荷剂量后测替考拉宁谷浓度。替考拉宁稳态谷浓度在SIRs组显著低于non-SIRs组，浓度分别为(15.7±7.1)和(20.1±8.6)mg/L。为达到目标浓度，对于SIRS组和non-SIRS组前48 h负荷剂量应为18～30 mg/(kg·d)和12～24 mg/(kg·d)。日本学者Matsumoto等[15]回顾性收集69名确诊为MRSA感染的患者，分别记录患者前3天的替考拉宁的总用量，第4天用药前监测患者替考拉宁的谷浓度。研究发现，第4天谷浓度≥13 mg/L时替考拉宁细菌清除率最高，对应的公式为细菌清除率百分比=1/(1+exp(-(0.527×Cmin-4.76)))。第4天谷浓度设定13mg/L作为达标值，前3天总剂量≤24 mg/kg、(24～36)mg/kg和≥36 mg/kg，对应达标率分别为9.1%、48.4%及87.5%，故研究推荐前3天总剂量应不低于36 mg/kg。

对于ICU等重症患者，应加大替考拉宁的用药负荷剂量。有学者研究发现，20名ICU患者替考拉宁负荷剂量为10.1～13.6 mg/kg，q12 h，连续3次，替考拉宁负荷剂量与第3天谷浓度呈线性相关，谷浓度=2.563×负荷剂量(mg/kg)-10.672。当负荷剂量分别为11.0和15.0 mg/kg，连续3次，对应的谷浓度为17.5和27.8 mg/L。笔者建议，替考拉宁负荷剂量应至少为11～15 mg/kg，连续3次，对应谷浓度可达到目标推荐值15～30 mg/L[16]。

2.2.2 肾功能不全患者

对于肾功能不全的危重症患者，无论是否行血液透析治疗，在早期的治疗中均应给予高的负荷剂量。研究纳入106名MRSA感染ICU患者，分为4组，分别为G1组(CLcr(肌酐清除率)＞50 mL/min/m2)，G2组(CLcr＜50 mL/min/m2)，G3组行持续性肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapy，CRRT)，G4组行间断肾脏替代治疗(intermittent renal replacement therapy，IRRT)；4组均给予替考拉宁负荷剂量12 mg/kg，q12 h，连续4次，48h后4组均能达到目标谷浓度＞15 mg/L。在不良反应方面，通过多元线性回归分析，替考拉宁最大谷浓度＞28.0 mg/L是肝毒性的危险因素，白蛋白＜18.4 g/L是肾毒性的危险因素[17]。故建议对重症患者应用替考拉宁期间应监护患者的肝功能及白蛋白水平。

对于肾功能不全的患者，不需要调整负荷剂量，但需要调整维持剂量。负荷剂量为6～12 mg/kg，q12 h，连续3次，而对于CLcr在50～90 mL/min、10～50 mL/min和＜10 mL/min(或血液透析)维持剂量分别为6～12 mg/kg qd、6～12 mg/kg q24 h和6～12 mg/kg q72 h[18-19]。

2.2.3 低蛋白血症患者

药物在体内分布包括总浓度和游离浓度，只有游离部分的药物方能发挥作用。替考拉宁为高蛋白结合率的药物，低蛋白血症可影响游离部分的浓度[20]。另有研究指出，低蛋白可能引起替考拉宁的总浓度降低，但对游离浓度无明显影响。其原因可能为低白蛋白引起游离药物比例增加，同时排出也增多，游离浓度变化较小，但与白蛋白结合药物的浓度降低，继而引起总浓度的降低。该研究回顾性分析30例血液恶性肿瘤成年患者，给予替考拉宁负荷剂量 12 mg/kg，q12 h连续3次，维持剂量为12 mg/kg，qd，用药第5剂前测定替考拉宁总浓度及游离浓度，目标值分别为20及1.5 mg/L。通过群体药动学及蒙特卡洛模拟证实，高CLcr能显著降低总浓度及游离浓度，低白蛋白可降低替考拉宁的总浓度，而不影响游离浓度[21]。有学者前瞻性研究了10例低蛋白血症(＜35 g/L)的骨关节感染非危重患者，替考拉宁剂量12 mg/kg q12 h，连续48 h，维持剂量为12 mg/kg，qd，第4天测定谷浓度、游离浓度分别为15.54(10.28～19.12)mg/L和2.90(2.67～3.47)mg/L[22]。国外研究推荐替考拉宁在低蛋白血症患者用药剂量较高，而国内的专家共识对于低蛋白血症患者替考拉宁的推荐剂量较低，但更强调的是增加用药频次，保持一定的游离浓度。对于低蛋白血症的患者，推荐替考拉宁负荷剂量为6 mg/kg q12 h连续3次，维持剂量为3～6 mg/kg，q12 h，同时监测谷浓度＞15 mg/L[23]。

重症患者替考拉宁蛋白结合具有高变异性，总浓度与游离浓度在低中浓度范围内相关性中等，仅用替考拉宁总浓度来评估游离浓度结果存疑[24]。目前国内医院检测替考拉宁的浓度多为总浓度，但是根据目前的研究证实，总浓度不能很好的评估药物的游离浓度，所以推荐对于低蛋白血症的患者，同时监测替考拉宁的总浓度和游离浓度。

2.2.4 儿童患者

替考拉宁在儿童中PK参数变异大，谷浓度达标率低，有必要行药物浓度监测协助临床治疗方案调整。Zhao等[25]发现替考拉宁在儿童中符合二室模型，以10 mg/(kg·d)剂量用药，48%的患者低于目标谷浓度(＜10 mg/L)，结果提示替考拉宁清除率(CL)与体质量和CLcr相关。CL=0.491×(体质量×27.1)0.75×(CLcr/179)0.606，优化日剂量(mg/d)=目标AUC0-24h×CL。有研究纳入0～16岁的患者，＞1个月儿童的用药方案为：10 mg/kg，q12 h连续3次，之后维持10 mg/kg，qd。通过蒙托卡洛模拟模型发现，体重为50 kg(11～16岁)、25 kg(2～11岁)、10 kg(1～23月)，分别只有30.04%、44.8%和60.54%的患者用药第4天替考拉宁的谷浓度＞10 mg/L[26]。Yamada等[27]给予2～16岁的儿童替考拉宁剂量10 mg/kg，q12 h，连续3次，有15.4%及46.2%的患者替考拉宁谷浓度＜10 mg/L和＜15 mg/L，总体达标率较低。相关性分析提示替考拉宁浓度/负荷剂量与年龄、肌酐值线性相关。

中国说明书推荐替考拉宁在儿童中的用法用量为：新生儿及2月以下婴儿，负荷剂量为第1天单次16 mg/kg，此后维持剂量为8 mg/kg，qd。对于2月至12岁儿童，负荷剂量为单次10 mg/kg，q12h，连续3次，维持剂量为6～10 mg/kg，qd。

2.2.5 老年人

有研究对替考拉宁在老年患者中的药动学参数进行分析，纳入18名65岁以上的老年重症患者，分为高剂量(800 mg，q12 h，连续3次，维持800 mg，qd)、中剂量(600 mg，q12h，连续3次，维持600 mg，qd)、低剂量3个剂量组(400 mg，q12h，连续3次，维持400 mg，qd)。高、中、低 3个剂量组对应半衰期分别为(70.76±11.72)h、(73.60±9.48)h和(80.24±6.75)h，CL分别为(0.14±0.09)mL/(h·kg)、(0.11±0.05)mL/(h·kg)和(0.12±0.06)mL/(h·kg)，3组患者Cmax与AUC、剂量均线性相关[28]。老年人肾功能个体化差异很大，替考拉宁药动学参数的变异系数达125%～694%，60%的患者在治疗期间的半衰期发生变化(3至30倍以上)[29]。老年群体药动学研究采用一室模型，提示利用胱抑素C(Cysc)可以作为评估药动学参数的指标，结果示：CL(L/h)=0.510×(Cysc/1.4)-0.68 ×(WT/60)-0.81，CL的个体间变异为19.8%，V=79.1L，V的个体间变异为42.7%[30]。另外，老年人由于合并基础疾病多，部分患者有肝肾功能不全和低蛋白血症等多因素会影响替考拉宁在体内的代谢，造成血药浓度的波动。国内也有学者对比替考拉宁在老年患者和非老年患者中的血药浓度情况中发现，老年组、非老年组替考拉宁谷浓度达标率分别为34.58%和13.16%，可能与老年患者肾功能差，药物蓄积相关[31]。相比于成年人，老年人更容易发生不良反应。有学者统计国内替考拉宁不良反应发生情况，53%为老年患者。老年人出现不良反应时间为(51.7±44.7)h，主要表现为红人综合征、发热、兴奋、嗜酸性粒细胞增多、僵硬、溶血性贫血和支气管痉挛等[32]。

3 小结

替考拉宁作为治疗耐药革兰阳性菌的感染，尤其是MRSA、VRE(耐万古霉素肠球菌)，在临床有较广泛的应用。相比于万古霉素，它具有肾毒性小、红人综合征发生率低的特点，适用于一些重症感染且基础功能较差的患者。由于替考拉宁半衰期长，往往多次给药才能达到稳态浓度，在用药过程中需要给予负荷剂量。中文版的说明书增大了用药剂量，改为负荷剂量6 mg/kg，q12 h，连续3次，维持剂量6 mg/kg，qd，用药4天甚至第7天Cmin能够达到目标值≥10 mg/L[33]。但对于重症感染、低蛋白血症的患者由于疾病状态影响药物在体内的药动学变化，代谢加快，往往需要比说明书推荐更高的剂量方可快速达到目标浓度。而儿童、老年人的个体间变异大，药动学参数变化不规律，不良反应发生率高，更提示临床应该根据药物浓度的监测结果进行药物剂量的调整。目前国内对于替考拉宁在特殊人群中的药动学研究有限，未来需要进一步深入研究。