青少年特发性脊柱侧凸中骨量丢失研究进展

张郑，陈静静，孟怡辰，周许辉*

(1海军军医大学附属长征医院脊柱外科，上海 200003；2.海军军医大学附属长征医院全科医学科，上海 200003)

青少年特发性脊柱侧凸(adolescent idiopathic scoliosis，AIS)是指在不存在其他明显病因情况下，青春期儿童出现的三维脊柱畸形[1-2]。AIS发病年龄在10～18岁，性成熟和生长发育完全停止后自然缓解，其总体发病率为0.47%～5.20%。我国青少年人群中，AIS占脊柱侧凸患者总数的80%以上，是最常见的脊柱畸形之一[3]。但AIS的具体病因和发病机制至今尚不明确。

骨量丢失和AIS之间存在很强的相关性。1982年，Burner等[4]首次报道了患有特发性脊柱侧凸的儿童骨量偏低，更容易出现骨质疏松。2014年，Schlosser等[5]对AIS病因研究做了系统综述，发现仅有骨密度(bonemineraldensity，BMD)下降和步态不正能够显著增加AIS发病风险。本文就AIS中骨量下降的现象报道、临床意义、治疗方案和可能发病机制做一综述。

1 青少年骨代谢生理特点

青春期是骨骼快速生长的时期，青春期结束时骨骼质量几乎翻倍。骨骼形成过程在青少年体内占主导地位，使骨量持续增加，这一阶段对骨量峰值极为重要。腰椎和股骨颈在16～18岁即到达骨峰，而胫骨、颅骨和整体的骨峰则在30岁左右出现[6]。骨峰水平对机体进入中老年期后的骨健康具有直接影响，低骨峰是老年人出现骨质疏松症的重要危险因素[7]。

骨量由骨塑建和骨重塑共同决定，相关过程受到内分泌水平的精密调控，同时也受到环境及营养因素的影响[7-8]。青春期影响骨量的内分泌因子包括：胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor 1，IGF-1)，刺激全身机体生长；生长激素，促进骨骼生长，细胞增殖和再生；促性腺激素，促进干骺端成熟；性激素，其中雌激素抑制骨吸收，雄激素提高皮质骨厚度和促进骨膜形成[9]。青春期期间，骨量和骨三维结构都具有明显的性别差异。通常，男孩皮质骨截面积更大，骨小梁体积比更高；而女孩的皮质骨密度更高，皮质孔隙率更低[1]。

2 AIS骨量异常分析

2.1 AIS骨量丢失概述 许多研究报道了AIS与骨量丢失之间的联系。Cheng等[10]对75名12～14岁的AIS患者和94名年龄匹配对照儿童进行了队列研究，并报告了36%～38%的AIS病例存在全身性骨质减少(Z-score<-1)，下肢的股骨近端和胫骨远端的骨量下降尤为明显。Lee等[11]对919名女孩(619名AIS女性患者和300名健康对照)进行了一项大型横断面研究，发现在年龄>13岁的人群中，AIS患者的BMD显著低于正常对照；并且侧凸严重程度与胫骨远端BMD及腰椎BMD之间存在负相关关系。通常，AIS女孩的平均BMD值比年龄性别匹配对照低4.5%左右[10]；并且AIS女孩的骨质减少是全身性的，包括脊柱、髂骨、胫骨远端和跟骨[12-13]。这种全身性的低骨量若引发骨强度和骨量峰值下降，则可以进一步导致骨质疏松症、骨质疏松性骨折、脊柱侧凸的进展以及成年后期的其他相关并发症。

于是研究人员进一步探究这种骨量减少状态是否会持续到骨骼成熟，从而影响骨量峰值。Thomas等[14]对22名平均年龄为11.5岁的AIS女孩骨密度进行了随访研究，平均随访时间为30.8个月。在随访评估中，AIS患者骨量低于健康对照2个标准差(Standarddiversity，SD)的比例从38%增加到60%。Cheng等[15]对14名严重骨量丢失的AIS女孩双侧近段股骨BMD进行了纵向随访研究，平均随访时间为29个月。研究发现，随访期间AIS患者的BMD从初始评价的-2.96 SD下降到-3.84 SD。同一组研究人员随后纳入了196名AIS女孩和122名12～15岁健康女孩，使用双能X线和定量CT对股骨颈、腰椎及胫骨远端的BMD进行了平均3.5年的纵向随访研究[15]：13～16岁时，AIS组胫骨远端的BMD持续且显著低于对照组；同样，在13～17岁的AIS(中度和重度)患者中，腰椎BMD和股骨颈BMD持续显著低于对照组。这项研究表明，AIS女孩的中轴和外周BMD在整个12～17岁期间都持续低于健康对照组。

总而言之，AIS患者的骨量相较于年龄匹配的正常人群显著下降，并且BMD与侧凸严重程度存在负相关关系。这种骨量下降一直持续到青春期结束，能够对骨峰造成影响，可能会造成骨质疏松症等老年期的其他相关并发症。

2.2 AIS骨量丢失病因 运动和机械负荷对骨量积累的重要性已经得到广泛认可，特别是对于儿童和青少年人群。Lee等[16]在一项大规模的横断面研究中，发现AIS患者在青春期的体力活动水平较低，并且与不同部位BMD显著相关。Yu等[17]研究了214名AIS女孩和187名11～13岁的健康女孩，发现AIS组的体力活动水平显著偏低；多变量分析发现体力活动水平与皮质骨面积和总BMD呈正相关且独立相关。

钙是正常生长发育和骨代谢所必需的基本元素。青春期内，由于骨骼增加，身体矿物质储存量几乎翻倍[18]。这种需求的增加必须通过饮食摄取来满足，以获得最佳的骨矿物质积累。维生素D对于肠道钙吸收是必不可少的，并且在维持钙稳态和骨骼完整性方面起着核心作用。维生素D缺乏在世界各地的儿童和青少年中非常普遍，钙摄入量也经常低于推荐水平[19]。青春期维生素D和钙摄取不足，可能会导致骨矿化在数量和质量上都不理想，因此无法赶上异常迅速的骨生长，最终造成骨量减少。Lee等[16]研究了596名11～16岁的AIS女孩和302名健康对照女孩，发现AIS组和对照组的平均钙摄入量分别只达到中国钙膳食参考摄入量1000 mg/d的36%和32%，但AIS和对照组之间没有差异。Gozdzialska等[20]对50名11～14岁波兰AIS女孩及年龄性别匹配的对照进行了血清25(OH)Vit-D水平测量，结果显示AIS患者的血清25(OH)Vit-D水平显著降低，达到缺乏状态。Balioglu等[21]比较了229名10～22岁的AIS患者和389名年龄匹配的无脊柱侧凸运动员的血清25(OH)Vit-D水平，结果表明，AIS患者血清25(OH)VitD水平显著降低，维生素D水平与Cobb角呈负相关(R=-0.147)。这些结果提示维生素D和钙代谢可能在AIS骨量丢失中起作用。

遗传因素对于骨代谢也存在重要影响。现在许多研究聚焦于AIS患者与健康对照之间骨髓间充质干细胞(bone marrow mesenchymal stem cell，BMSC)的功能差异，并且发现了一系列差异表达的蛋白和非编码RNA。这些蛋白和RNA可能同时作用于AIS发病、进展以及AIS中骨量丢失，对进一步理解AIS发病过程具有重要意义。

2.3 骨量丢失与AIS预后 AIS管理中一个重要临床问题是对侧凸进展的预测，以便开始适当和及时的治疗。广泛接受的预后因素包括年龄、月经初潮、Risser征、侧凸的弯曲度和侧凸分类[22-23]。而AIS患者普遍存在的骨量丢失促使研究人员关注BMD在AIS病情发展中的预后价值。

Hung等[24]对324名平均年龄为13.5岁的AIS女孩进行了随访，直到骨骼成熟或弯度进展≥6°。结果显示，髋关节股骨颈骨量减少(Z-Score≤-1)被认为是侧凸进展的重要预后因素。本研究建立了预测模型，模型的ROC曲线下面积为0.80。随后，Lam等[25]进行了一项前瞻性队列研究，对294名AIS女孩的超声骨骼成熟度进行跟踪，以研究定量超声在预测侧凸进展中的应用。这项研究显示，僵硬指数(超声测量下骨量数值)是弯度进展的重要和独立的预后因素，ROC曲线下面积为0.831。同一课题组对513名新诊断的AIS女孩进行了纵向队列研究，以探究骨量减少对弯度进展到手术阈值(定义为Cobb角≥45°)以及手术相关风险的预测价值。结果表明，骨量减少患者的手术风险明显提高[26]。

尽管骨量减少对侧凸进展具有一定的预后意义，但它的使用尚未普及。现阶段主要存在的问题包括缺乏多中心RCT研究验证，以及BMD测量手段的可用性和成本问题。故本领域需要进一步开展更高等级的临床研究，探索新的AIS预后相关骨代谢指标，以及降低BMD临床检测的成本。

2.4 AIS后骨量丢失治疗 在治疗特发性脊柱侧凸患者时，除了注重控制侧凸进展外，还应保持骨骼健康。尽管暂时没有高质量研究提出针对AIS中骨量丢失的特定治疗方案，但临床医师应遵循物理刺激和营养补充的一般原则，以增强骨代谢的正平衡。物理刺激指的是负重运动和康复治疗，营养措施包括维生素D和钙剂补充。

合理运动是健康生活方式中不可或缺的一部分，可以作为处方和推荐，以改善骨骼健康。一些研究显示，低幅度高频全身振动疗法(low-magnitude high-frequency whole-body vibration therapy，WBV)对于维持健康的骨代谢具有积极意义。Rubin等[27]于2001年在Nature上报道：当用于羊的后肢时，0.3 g量级和30 Hz频率的机械振动可以使骨矿物质含量增加并改善骨微结构；另外，WBV还可以增加股骨和脊柱的BMD，并且未出现不良并发症[28]。Lam等[29]进行了一项随机对照试验，以评估WBV是否可以改善与AIS相关的骨量减少。该研究纳入了149名15～25岁之间的AIS女性，治疗组采用低强度(加速度=0.3 g)高频(32～37 Hz)振动治疗(每天20 min，每周5 d，共12个月)，对照组单独接受观察。结果显示，在治疗后第12个月，虽然治疗组和对照组胫骨及桡骨参数的变化没有统计学差异，但WBV对增加股骨颈BMD有积极作用。

补充维生素D对于改善AIS患者的骨骼健康也具有重要作用。在2016年脊柱侧凸研究学会年会上，Lam等开展了一项随机对照试验，评估维生素D和钙剂对于改善骨健康和控制AIS进展的作用。330名股骨颈BMD Z-Score<0、放射学Cobb角≥15°的AIS女孩，平均年龄为(12.9±0.9)岁，被随机分入治疗组和非治疗组。在基线和2年治疗结束时，进行血清股骨颈双能X线和桡骨远端定量CT检查，弯度进展定义为Cobb角增加>6°。第2年治疗结束时BMD和定量CT参数变化显示补充钙剂加维生素D后，AIS患者的股骨颈和桡骨远端BMD均明显高于对照。另外非治疗组中有46.7%的患者存在曲线进展，而钙剂加维生素D补充组仅有21.7%的患者发生进展(P<0.05)。这项研究为维生素D和钙剂补充治疗提供了证据，每天600 mg钙+400/800 IU维生素D可以改善AIS的骨量丢失，并防止侧凸进展。

总之，对于AIS伴骨量丢失的患者，可以推荐WBV和维生素D/钙剂补充治疗。此外，仍需要进一步的研究来探究其他可能的药物及干预手段。

3 骨量丢失与AIS发病机制探究

BMSC是存在于骨髓腔中的多分化潜能干细胞，能够进一步分化为成骨细胞、软骨细胞和脂肪细胞，是骨代谢的核心参与者。许多研究者猜想，AIS患者出现不明原因的脊柱畸形和骨量丢失都可能与BMSC功能受损有关。现在普遍观察到的现象是，AIS患者体内的BMSC成骨分化能力受损，钙盐沉积能力减弱，骨形成能力下降[30]。这可能是AIS相关骨量丢失发生的直接原因。

多项研究通过高通量测序确定了AIS患者与正常对照之间的BMSC基因表达差异。庄乾宇等[31]通过对10名AIS患者与5名健康对照之间的Microarray分析，确定了1027个差异表达基因；之后，他们又进一步探究了差异表达的SPRY4基因功能，发现SPRY4在AIS患者中表达下调，并且导致BMSC对褪黑素反应性下降，进一步导致骨形成能力受损[32]。其他研究者还发现AIS患者Leptin(瘦素)、MAPK7基因上的位点突变也可以影响BMSC成骨功能，进一步导致成骨功能下调[33-34]。

另外一些研究者聚焦于AIS患者BMSC中非编码RNA的表达水平。张建国课题组对42名AIS患者和25名健康对照的BMSC进行了lncRNA测序，发现了一个有意义的基因(gene symbol：ENST00000453347)，并将其命名为lncAIS。lncAIS可以调控下游HOXD8的表达，进一步影响Runx2的水平来影响成骨功能[35]。另外，Hui等[36]还对AIS患者BMSC中差异表达的miRNA进行了测序和分析，并且鉴定出miR-17-5p、miR-106a-5p、miR-106b-5p、miR-16-5p等可能参与了AIS发病与骨量减少。

虽然上述研究确定了多个可能与AIS发病以及骨量减少有关的调控因素，但是暂时仍没有研究正面解释骨量丢失与AIS发病之间的关系。我们根据现有文献作如下总结：多基因位点的突变与青少年时期迅速变化内分泌水平相互作用，在启动了AIS的同时引起了成骨功能异常，而成骨功能异常进一步对侧凸的发生和进展起到促进作用。但是相关过程还需要进一步阐释(见图1)。

图1 AIS发病与骨量丢失可能关系图

4 总结与展望

AIS是一种发生于青春期儿童的病因未明的脊柱畸形，骨量丢失是AIS患者常见的临床表现之一。这种骨量丢失/骨质疏松会从青少年时期一直持续到成年之后，对骨强度和骨峰产生影响，可能会进一步导致AIS患者成年后期骨质疏松症及相关并发症出现。而AIS中骨量丢失的发生与青少年时期迅速的矿物质积累密不可分，运动不足、维生素D/钙剂缺乏可能是导致AIS骨量丢失的重要因素。在治疗方面，至今仍然没有相关特效药的出现，但是一些临床研究已经提示，补充维生素D和钙剂对改善骨骼健康具有积极作用。

另一方面，许多研究提示在AIS患者与正常对照之间存在的基因、蛋白表达以及非编码RNA水平差异，最终都可能导致BMSC成骨能力的变化。这进一步提示骨量丢失可能是AIS发病过程中的关键环节，对我们理解AIS发病过程可能具有重要意义，但是相关领域还需要进一步研究。