二甲双胍对早期2型糖尿病肾病患者血清N-末端脑钠肽前体水平的影响

冯颖，武庆杰，赵淑敏，张雯，周慧

（菏泽医学专科学校，山东 菏泽 274000）

糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病最常见的并发症之一，是糖尿病患者的主要死亡原因。研究发现，每年新增的终末期肾病中，DN所占比例不断升高，其病理特征是增厚的肾小管基底膜和肾小球膜，积聚的细胞外基质和进行性的肾小球膜肥大[1]。许多研究指出糖尿病患者血浆BNP浓度与DN进展明显相关，糖尿病合并大量蛋白尿患者血浆BNP浓度明显高于合并微量蛋白尿患者的血浆BNP浓度，而NT-proBNP与BNP相比，半衰期较长，稳定性较好，与许多心血管和内分泌疾病紧密相关[2]。二甲双胍作为临床治疗2型糖尿病（T2DM）的一线降糖药物，在降糖方面的疗效已得到普遍认可，但二甲双胍能否影响DN患者血清NT-proBNP水平尚未见报道，本文通过检测早期DN患者血清NT-proBNP水平，探讨二甲双胍对早期DN患者血清NT-proBNP水平的影响，并取得了较好的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年12月—2019年12月在菏泽医专附属医院门诊及住院治疗的T2DM并发早期DN患者86例，随机分为观察组和对照组，每组43例。对照组男22例，女21例；平均年龄（60.30±6.42）岁；平均病程（4.45±2.16）年。观察组男23例，女20例；平均年龄（60.50±5.72）岁；平均病程（4.17±2.31）年。

纳入标准：确诊为T2DM患者；目前应用胰岛素治疗，糖化血红蛋白＞7%和/或空腹血糖≥7.0 mmol/L和/或餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L；符合早期DN的诊断标准，半年内连续两次检查尿常规蛋白定性为阴性，但出现持续性微量白蛋白尿，尿微量白蛋白排泄率（UAER）达到（30～300）mg/d；最近3个月无二甲双胍服用史；所有患者均自愿参加本研究，并签订知情同意书；全部病例不存在其他因素引起的蛋白尿。排除标准：患者不配合；伴有严重的心、脑、肾及缺氧性疾病的患者；合并慢性肝脏疾病；对服用二甲双胍过敏及严重不良反应者；合并有糖尿病急性并发症；最近三个月有二甲双胍服用史；伴有恶性肿瘤、慢性自身免疫性疾病、肥胖、高血压病。

1.2 方法 全部患者均给予健康饮食指导，同时进行适量的运动锻炼。观察组：给予口服二甲双胍（中美上海施贵宝制药有限公司，批准文号：国药准字H20023371，产品规格：0.5 g/片×20片）治疗，1.0 g/次，2次/天，如血糖未达标可给予皮下注射胰岛素调整血糖。对照组每天三餐前及睡前给予皮下注射胰岛素强化治疗，根据患者血糖波动情况调整胰岛素剂量。两组均控制空腹血糖＜7.0 mmol/L，2 h血糖＜11.1 mmol/L，均治疗6个月。

1.3 观察指标 用药前后两组患者均要检测甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、身体质量指数（BMI）、空腹血糖（FPG）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、血清肌酐（Scr）、糖化血红蛋白（HbA1c）、UAER，使用化学发光免疫法测定NT-proBNP；并留取尿液，采用免疫比浊法测24 h尿微量白蛋白。所有检测由生化实验室、同位素实验室的专业人员在同一实验室、仪器、批号试剂条件下完成，以减少观察偏倚和测量偏倚。

1.4 统计学处理 应用SPSS19.0统计软件，计量资料以表示，采用t检验；以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后BMI、TG、TC、FPG及CKMB变化比较 见表1。

2.2 两组治疗前后Scr、HbA1c、UAER及NT-proBNP变化比较 见表2。

表1 两组治疗前后BMI、TG、TC、FPG及CKMB变化比较（）

表1 两组治疗前后BMI、TG、TC、FPG及CKMB变化比较（）

组别BMI（kg/m2）TG（mmol/L）TC（mmol/L）FPG（mmol/L）CKMB（U/L）对照组 治疗前 20.94±1.53 1.12±0.26 3.80±0.40 7.90±0.32 16.90±3.11治疗后 21.00±1.37 1.13±0.21 3.84±0.24 6.21±0.39 16.90±3.01观察组 治疗前 21.29±1.34 1.20±0.20 3.83±0.33 7.84±0.24 19.60±3.10治疗后 21.29±1.29 1.22±0.19 3.82±0.24 6.06±0.41 19.50±2.42

表2 两组治疗前后Scr、HbA1c、UAER及NT-proBNP变化比较（）

表2 两组治疗前后Scr、HbA1c、UAER及NT-proBNP变化比较（）

组别 Scr（Umol/L） HbA1c（%） UAER（mg/d） NT-proBNP（pg/mL）对照组 治疗前 64.10±10.10 9.18±1.03 196.00±39.62 370.10±117.23治疗后 64.10±8.87 5.18±0.63 192.50±36.92 369.01±116.11观察组 治疗前 62.60±7.40 8.78±1.33 192.00±40.18 350.00±115.47治疗后 62.20±5.90 5.15±0.92 106.10±38.16 199.00±49.77

3 讨论

随着生活习惯以及饮食结构的改变，T2DM患病率呈逐年上升趋势，DN作为T2DM患者主要的慢性并发症，已经严重影响了患者的生活质量，对DN的防治已经成为当前医务工作者共同面临的重要课题。二甲双胍作为T2DM患者的一线降糖药物，可以减轻患者的胰岛素抵抗，纠正糖代谢紊乱，降糖的疗效已得到人们的普遍认可，同时它还具有抗氧化、预防及抑制肿瘤的作用。研究发现，二甲双胍作为DN患者保护剂的优势和治疗潜力正在逐渐被认可，二甲双胍通过MBNL1/miR-130a-3p/STAT3途径降低DN中肾小管上皮细胞的衰老速度[3]，也可通过诱导Sirt1/FoxO1自噬信号轴减轻糖尿病大鼠的肾脏损伤[4]以及降低Hcy和IL-33的血清水平减轻DN患者的症状[5]。另外，它可通过调节酶腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）/雷帕霉素哺乳靶蛋白（mammalian target of rapamycin,mTOR）途径、内质网（ER）应激、上皮-间质转化（EMT）、自噬、氧化应激和晚期糖基化终产物、缺氧诱导因子（HIF）和脂毒性等主要信号通路来抑制DN的发生发展，也可通过剂量依赖性调节肾脏nephrin表达来保护T2DM模型大鼠肾脏足细胞[6]，通过调控自噬减轻糖尿病引起的肾脏损伤[7]。研究表明，二甲双胍能阻断mTOR信号通路，激活AMPK信号通路促进细胞应激反应。氧化应激是影响DN发生发展的重要因素之一，二甲双胍能够抑制氧化应激反应，部分阻断活性氧簇的生成来源，通过对DN大鼠模型研究发现，二甲双胍通过降低TG、TC和LDL-C水平，增加SOD活性，降低丙二醛及TGF-β1的表达水平，延缓DN的进展[8]。

脑钠肽（Brain natriuretic peptide,BNP）又称为B型利钠肽，是利钠肽家族重要成员之一，心室细胞和心房细胞均是BNP的重要来源，此外心脏的成纤维细胞也可以分泌产生。心脏分泌的BNP首先是以脑钠肽前体（pro-brain natriuretic peptide,proBNP）的形式存在的，心室容量负荷增加时引起室内压力和室壁张力的增加，从而促进心肌细胞合成和释放proBNP，proBNP在活化蛋白酶的作用下裂解为NT-proBNP，它是由76个氨基酸序列组成的多肽，无活性，在常温环境下可稳定约72 h，一部分经肾脏清除，与BNP相比，半衰期较长，稳定性较好。临床上，BNP及NT-proBNP对诊断心力衰竭具有非常重要的价值。近年来，许多研究发现NT-proBNP与内分泌疾病的联系同样紧密，如T2DM、原发性醛固酮增多症、肥胖等，这些内分泌疾病均影响NT-proBNP分泌，NT-proBNP对糖尿病患者大、微血管及周围神经等并发症的评价具有非常重要的意义[2，9]，在T2DM患者中可作为心力衰竭主要的独立危险因素之一，国外学者Siebenhofer[10]的研究指出糖尿病患者血浆BNP浓度与DN的发生发展明显相关，糖尿病合并大量蛋白尿患者血浆BNP浓度明显高于微量蛋白尿患者的血浆BNP浓度。McKenna等[11]的研究发现给予糖尿病患者静脉输注BNP，可导致患者尿微量白蛋白排泄率明显增加，即糖尿病患者BNP与微量白蛋白排泄率密切相关，Tarnow等[12]对患有DN的198名患者的研究发现体内BNP水平显著增加，认为BNP可作为无明显心脏舒张及收缩功能障碍的DN患者心血管疾病总体死亡率的重要预测因子。但目前国内外关于DN患者二甲双胍与NT-proBNP关系研究鲜有报道，本实验初步研究结果显示，患者经二甲双胍治疗后UAER及NT-proBNP水平较治疗前均明显下降，差异具有统计学意义，说明二甲双胍可能通过影响患者血清NT-proBNP水平保护早期DN的发生发展，但是具体机制还有待进一步研究。