特布他林联合噻托溴铵对慢性阻塞性肺疾病患者HIF1、γ-GCS水平的影响

王莉，汪诚，叶盛，冯起甲，蒋鹏

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种慢性呼吸系统疾病，具有较高的发病率与病死率，严重威胁人们身心健康，患者肺功能呈进行性减退，导致患者日常生活质量与劳动力明显降低[1]。缓解期COPD是其发展的主要阶段，改善患者肺功能、预防急性发作，是目前临床对COPD治疗的主要原则，由于多发于老年人群，病情迁延且易反复发作[2]。特布他林是一类短效β2受体激动剂，作用于小气道β2肾上腺素受体，可降低气道高反应性及减轻呼吸道痉挛，舒张支气管平滑肌[3]。噻托溴铵可改善COPD患者运动耐力，有助于改善患者临床症状，是临床上治疗COPD患者的主要药物之一[4]。现观察特布他林联合噻托溴铵对COPD患者低氧诱导因子-1(HIF1)、γ-谷氨酰半胱氨酸合酶(γ-GCS)水平的影响，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2018年1月—2019年5月南京医科大学附属南京明基医院呼吸科收治的COPD患者120例作为研究对象，按照随机数字表法分为噻托溴铵组、联合用药组，每组60例。噻托溴铵组男39例，女21例，年龄43～75(56.1±12.3)岁；病情程度：轻度12例，中度32例，重度16例；发病诱因：吸烟24例，环境因素25例，呼吸道家族病史11例。联合用药组男33例，女27例，年龄44～73(55.6±10.9)岁；病情程度：轻度10例，中度31例，重度19例；发病诱因：吸烟27例，环境因素24例，呼吸道家族病史9例。2组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本次研究经医院伦理委员会批准，患者及家属知情同意并签署同意书。

1.2 选择标准 (1)纳入标准：均符合2013年“慢性阻塞性肺疾病诊治指南”中相关诊断标准[5]；胸部X线出现肺纹理紊乱、增粗等非特异性改变；胸部CT可见小气道发生明显病变。(2)排除标准：合并其他慢性呼吸系统疾病；合并严重心脑血管系统、肝肾、内分泌及造血系统疾病；合并睡眠呼吸障碍；有心理疾病与精神障碍；严重的免疫缺陷与免疫系统疾病。

1.3 治疗方法 2组患者均常规控制咳嗽、祛痰及平喘等对症治疗。噻托溴铵组在常规治疗的基础上给予噻托溴铵(Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG)，每次吸入18 μg， 1次/d。联合用药组在噻托溴铵组的基础上予特布他林(AstraZeneca AB)2.5 mg，加入0.9%氯化钠注射液10 ml中压缩雾化吸入，15 min/次，2次/d。2组治疗疗程均为4周。

1.4 观测指标与方法

1.4.1 血清γ-GCS及HIF1水平检测：治疗前、治疗4周后清晨空腹采集患者肘静脉血5 ml，置于一次性真空无抗凝剂的采血管中。在20～25℃环境下凝血60 min，之后离心获得血清，-20℃环境中保存。采用VT900A气流分析仪以双抗体夹心法检测γ-GCS、酶联免疫吸附试验检测HIF1水平。

1.4.2 肺功能检测：治疗前后采用日本CHESTGRAPH肺功能检测仪检测FEV1/FVC、FEV1及FVC水平。

1.4.3 血氧检测： 上述血液采用VT900A气流分析仪(北京康高特仪器设备有限公司)检测PaCO2、PaO2水平。

1.4.4 炎性因子检测：上述血清采用酶联免疫吸附试验检测CRP、TNF-α水平。

1.4.5 不良反应：统计2组患者出现便秘、眩晕、心悸及胃肠障碍等不良反应发生率。

1.5 临床疗效评价标准[6]：显效，患者痰液量明显减少，肺部啰音明显减少，气促、咳嗽与咯痰的临床症状明显改善；有效，痰液量较多但很稀薄，肺部啰音减少，气促、咳嗽与咯痰的临床症状有所好转；无效，患者未达到以上标准。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

2 结 果

2.1 2组临床疗效比较 治疗后，联合用药组总有效率为93.33%，高于噻托溴铵组的78.33%(P<0.05)，见表1。

表1 2组患者临床疗效比较 [例(%)]

2.2 2组治疗前后血清γ-GCS及HIF1表达水平比较 治疗前2组患者γ-GCS及HIF1表达比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗4周后2组均降低，且联合用药组低于噻托溴铵组(P<0.05)，见表2。

2.3 2组治疗前后FEV1/FVC、FEV1及FVC水平比较 治疗前2组患者FEV1/FVC、FEV1及FVC水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗4周后2组患者FEV1/FVC、FEV1及FVC水平升高(P<0.01)，且联合用药组高于噻托溴铵组(P<0.05)，见表3。

表2 2组患者治疗前后血清γ-GCS及HIF1水平比较

表3 2组患者治疗前后FEV1/FVC、FEV1及FVC水平比较

2.4 2组治疗前后PaCO2、PaO2水平比较 治疗前2组患者PaCO2、PaO2水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗4周后2组患者PaCO2均降低，PaO2均升高，且联合用药组降低/升高幅度大于噻托溴铵组 (P<0.01)，见表4。

表4 2组患者治疗前后PaCO2、PaO2水平比较

2.5 2组治疗前后血清CRP、TNF-α水平比较 治疗前2组患者CRP、TNF-α水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗4周后2组均降低，且联合用药组低于噻托溴铵组(P<0.01)，见表5。

表5 2组患者治疗前后血清CRP、TNF-α水平比较

2.6 2组不良反应发生率比较 治疗后，联合用药组治疗不良反应发生率为15.00%，高于噻托溴铵组的6.67%，但差异无统计学意义(χ2=2.157，P=0.142)，见表6。

3 讨 论

慢性阻塞性肺疾病高发病率与病死率是世界上最严重的公共问题，其持续发作会导致患者的生活质量与肺功能下降[7]。其病理基础为慢性气道炎性反应所引起的气道壁结构重塑、修复与损伤，主要以持续存在的气流受限为特征[8]。COPD是由多种炎性介质与细胞因子介导并且相互作用的一种疾病，其临床主要表现为气短、慢性咳嗽、呼吸困难与咯痰等，严重影响患者的生活质量，可出现多种并发症，甚至危及患者生命，临床上主要治疗方法为药物治疗[9]。COPD的发生与发展过程中气道慢性非特异性炎性反应起到重要的作用，其最主要的治疗措施是改善肺功能与呼吸功能，减轻炎性反应[10]。COPD的主要发病机制与氧化应激反应、肺血管炎性反应、免疫反应及肺实质具有紧密联系，引发各种程度肺功能障碍，导致患者呼吸受阻，严重影响正常生活与免疫力[11]。

本研究结果显示，特布他林联合噻托溴铵明显改善FEV1/FVC、FEV1及FVC水平。噻托溴铵为长效抗胆碱药物，可改善患者肺功能，可以抗炎，同时可调节支气管痉挛[12]。特布他林可舒张支气管平滑肌，抑制内源性的致痉挛物质释放，及时调节血液微循环，改善通气，提升支气管黏膜纤毛上皮廓清能力，纠正低氧血症。γ-GCS是COPD中最重要的抗氧化酶，其水平能够反映机体细胞抗氧化能力，受GSH反馈调节，是抗氧化剂GSH生物合成限速酶[13]。本研究中，联合用药组可降低PaCO2、γ-GCS水平，升高PaO2水平。相关研究表明，COPD患者肺组织内存在氧化应激，参与局部抗氧化作用，通过促进抗氧化剂GSH合成增加，氧化应激诱导抗氧化酶γ-GCS代偿性上调，本研究结果与其保持一致[14]。CRP是一种肝脏合成的急性时相反应蛋白，是系统炎性反应有效的标志物[15]。TNF-α是一种炎性反应发生的诱导因子，可激活中性粒细胞，释放大量蛋白酶、氧自由基，造成肺组织损伤，可诱导血管内皮细胞表达黏附因子[16]。HIF1是一种调节氧稳态的核心转录因子，是低氧条件下维持细胞氧稳态相关的关键因子，其在患者肺组织中高表达，可促进气道内黏液高分泌，还可促进趋化因子释放，介导气道炎性反应与气道重构[17-18]。本研究结果显示，特布他林联合噻托溴铵显著降低患者炎性反应。

表6 2组患者不良反应发生率比较 [例(%)]

特布他林可起到气道平滑肌松弛效果，有助于促进机体β2受体兴奋，提升患者肺功能，具有抑制嗜酸性细胞与促嗜酸性细胞凋亡的作用，使患者呼吸困难、肺过度充气等症状显著改善[19]。噻托溴铵可选择性地对气道平滑肌M3受体进行阻断，对胆碱能形成强大的阻滞作用，发挥长效的支气管扩张效应。噻托溴铵在联合其他药物治疗的过程中降低神经张力，抑制副交感神经信号传递，促使气道松弛，提高肺泡通气量，提高治疗效果。

综上所述，特布他林联合噻托溴铵对COPD患者治疗效果显著，能够显著降低血清HIF1、γ-GCS水平，改善患者肺功能，值得推广。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明

王莉：设计研究方案，实施研究过程，论文撰写；汪诚：提出研究思路，分析试验数据，论文审核;叶盛：实施研究过程，资料搜集整理，论文修改;冯起甲：进行统计学分析;蒋鹏：课题设计，论文撰写