恩替卡韦联合扶正化瘀胶囊治疗HBV感染失代偿期肝硬化患者的疗效及对血清炎性因子的影响

王柳青，李雅静，薛素娟，李盛楠，张国顺

病毒性肝炎肝硬化是我国最常见的肝硬化类型，其中以HBV感染最为常见[1]。当肝硬化处于早期阶段时，患者通常没有临床症状；肝脏持续受损，进入失代偿期后，主要以腹水、皮肤黄染、食欲不振为主要症状，并可出现腹水、上消化道出血、门静脉血栓、感染等并发症，甚至会因各种并发症而引起肝功能衰竭，严重影响患者的生活质量[2]。因此积极护肝、防治并发症是临床治疗的关键。本研究采用核苷类抗病毒药物联合扶正化瘀治疗HBV感染失代偿期肝硬化患者，取得较好疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2017年1月—2019年10月在唐山弘慈医院和华北理工大学附属医院诊治的HBV感染失代偿期肝硬化患者106例，按照随机数字表法分为2组。对照组53例，男36例，女17例，年龄34～70(56.42±9.54)岁；乙肝病史(18.69±7.32)年，肝硬化病程(8.08±2.63)年；肝功能分级(A/B/C级：2/26/25)；有家族史40例，既往治疗病史30例；基础疾病：高血压10例，糖尿病14例，冠心病5例。病例组53例，男42例，女11例，年龄32～72(58.06±10.14)岁；乙肝病史(20.03±8.24)年，肝硬化病程(7.86±2.15)年；肝功能分级(A/B/C级：5/30/17)，有家族史37例，既往治疗病史32例；基础疾病：高血压15例，糖尿病16例，冠心病3例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经唐山弘慈医院和华北理工大学附属医院伦理委员会批准，全部患者均知情同意，并签署知情同意书。

1.2 选择标准 (1)纳入标准：①符合2015年慢性乙型肝炎防治指南诊断标准[3]；②符合肝硬化失代偿期诊断[4]。(2)排除标准：①其他类型病毒性肝炎；②对本研究药物过敏患者；③严重心脑血管等疾病；④拒绝本次研究患者。

1.3 治疗方法 2组患者均进行常规保肝、对症治疗。对照组另予恩替卡韦分散片(正大天晴药业集团股份有限公司生产)0.5 mg口服，1次/d。观察组在对照组基础上给予扶正化瘀胶囊(上海黄海制药有限责任公司)1.5 g口服， 3次/d ， 2组患者均治疗4周。

1.4 观察指标与方法

1.4.1 临床疗效判定标准：参照《肝硬化中西医结合诊治方案》评估临床疗效[5]，(1)显效。临床症状改善或消失，肝功能恢复正常。(2)有效。症状改善，肝功能基本恢复正常。(3)无效。症状无明显改善，肝功能指标升高或无下降。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

1.4.2 肝功能指标检测：所有患者晨起空腹状态下采集肘静脉血2 ml，3 000 r/min离心8 min，取血清，采用美国贝克曼库尔特公司生产的AU5800型全自动生化分析仪测定肝功能指标，丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、总胆红素(TBil)、白蛋白(ALB)。

1.4.3 肝纤维化指标检测：采用放射免疫法测定肝纤维化指标，包括透明质酸(HA)、层黏连蛋白(LN)、Ⅲ型前胶原(PCⅢ)、Ⅳ型胶原(CⅣ)等。

1.4.4 影像学指标：采用西门子Acuson S3000型彩色超声仪，探头频率 3.5 MHz。在空腹状态下进行检查，受检者取平卧位，选择距离脾门 0.5 cm处作为脾静脉的测量点，选择门静脉汇合距肝门 1.0 ～2.0 cm处作为门静脉测量点，取样线角度≤ 60°，分别测量治疗前后门静脉内径、脾静脉内径、脾脏厚度。

1.4.5 病毒指标检测：采用荧光定量PCR法检测血清HBV-DNA载量(log10拷贝/ml)、HBV-DNA转阴率、HBsAg转阴率、HBeAg转阴率。

1.4.6 炎性因子指标检测：酶联免疫吸附试验(ELISA) 法测定血清炎性因子指标，包括高敏C反应蛋白(hs-CRP)、白介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)。

2 结 果

2.1 2组临床疗效比较 治疗4周后，观察组总有效率为94.34%，高于对照组的79.25%，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 2组临床疗效比较 [例(%)]

2.2 2组治疗前后肝功能指标比较 治疗前，2组ALT、AST、TBil、ALB水平比较，差异无统计学意义(P>0.01)；治疗4周后，2组ALT、AST、TBil水平均较治疗前降低，ALB较治疗前升高， 且观察组改善程度均优于对照组(P<0.01)，见表2。

2.3 2组治疗前后肝纤维化指标比较 治疗前，2组HA、LN、PCⅢ、CⅣ水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗4周后，2组上述指标均降低(P<0.01)，且观察组降低较对照组更明显(P<0.01)， 见表3。

2.4 2组治疗前后影像学相关指标比较 治疗前，2组门静脉内径、脾静脉内径、脾脏厚度比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗4周后，2组上述指标均较治疗前降低(P<0.01)，且观察组改善程度优于对照组(P<0.01)，见表4。

表4 2组患者治疗前后影像学相关指标比较

2.5 2组抗病毒相关指标比较 治疗4周后，与对照组比较，观察组HBV-DNA、HBsAg、HBeAg转阴率升高，HBV-DNA载量降低，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表5。

2.6 2组治疗前后血清炎性因子水平比较 治疗前，2组hs-CRP、IL-6、TNF-α 水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗4周后，2组上述指标均降低(P<0.01)，且观察组降低较对照组更明显(P<0.01)，见表6。

表2 2组患者治疗前后肝功能指标比较

表3 2组患者治疗前后肝纤维化指标比较

表5 2组患者治疗后抗病毒相关指标比较 [例(%)]

表6 2组患者治疗前后血清炎性因子水平比较

3 讨 论

肝脏弥漫性纤维化、假小叶和再生结节形成肝硬化组织学特征表现[6-7]。肝脏受到刺激后，肝星状细胞大量增殖被动激活，产生大量细胞外基质，是肝纤维化发生的中心环节[8-10]。HA主要由肝脏代谢，LN存在于肝内胆管，PCⅢ是Ⅲ型胶原的前体，可以反映纤维化的活性，因此，其水平与肝功能密切相关，随着肝功能恶化，纤维化水平增加。因此在肝硬化转变过程中，抑制HBV病毒复制，逆转肝纤维化是治疗的重要环节[11-12]。

近年来，亚太和欧美肝病学会明确表明，对于HBV感染肝硬化失代偿期患者应给予抗病毒治疗[13-15]。因此抗病毒治疗阻止病毒复制、减轻肝纤维化仍是临床上首选的治疗方法和关键所在。恩替卡韦是最常用的鸟嘌呤核苷类抗病毒药物，具有起效快、变异率低的特点[16]。可以特异性抑制HBV-DNA聚合酶的反转录酶活性，最终抑制HBV复制[17]。扶正化瘀胶囊是由冬虫夏草、五味子、丹参、桃仁、七叶胆等中药组成[18-19]。其中冬虫夏草可以特异性调节T淋巴细胞活性，提高机体免疫力[20-21]；丹参具有活血化瘀，改善肝内血循环，降低门静脉压力的作用；七叶胆通过清热解毒，发挥抗肝细胞损伤的功效；桃仁可促进胶原降解，具有活血化瘀的作用[22-23]。研究表明，扶正化瘀胶囊可以下调细胞因子TGF-β1表达、抑制肝脏脂质过氧化损伤等途径，最终能够抑制小鼠肝细胞凋亡[24]。此外，扶正化瘀胶囊能明显改善患者肝功能，抑制肝纤维化的进程，降低门静脉压，提高临床疗效[25]。

hs-CRP、IL-6和TNF-α是机体炎性反应的指标，参与肝脏细胞损伤介导，刺激成纤维细胞分裂增殖和纤维蛋白沉着，且其血清水平与肝脏损伤程度呈正相关[26-27]。本研究结果显示，观察组总有效率为94.34%，显著高于对照组的79.25%，观察组治疗后HBV-DNA转阴率、HBsAg转阴率、HBeAg转阴率明显高于对照组，HBV-DNA载量显著低于对照组；观察组治疗后肝功能、肝纤维化、影像学相关指标、炎性因子改善程度显著优于对照组，差异均有统计学意义(P<0.01)。

综上所述，恩替卡韦联合扶正化瘀胶囊治疗HBV感染失代偿期肝硬化患者临床疗效确切，可以降低HBV-DNA载量，改善肝纤维化、降低血清炎性细胞因子水平，提高机体免疫状态。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明

王柳青：设计研究方案，实施研究过程，论文撰写；李雅静、薛素娟：提出研究思路，分析试验数据，论文审核；李盛楠：实施研究过程，资料搜集整理，论文修改；张国顺：进行统计学分析，论文终审