参苓白术散加减治疗对老年慢性功能性腹泻的疗效及脑肠轴调控机制

2020-10-19胡聪

实用医学杂志 2020年18期

胡聪

华中科技大学同济医学院附属武汉中心医院中医科（武汉430014）

慢性功能性腹泻（chronic functional diarrhea，CFD）是一种常见的功能性胃肠病，以婴幼儿及老年人群多见，发病多与精神因素、自主神经功能紊乱及胃肠运动感觉功能异常等有关［1］。目前，西医临床对本病尚缺乏特异性治疗方法，常规对症治疗效果差强人意，治愈难度较大，复发率较高。本病属中医“泄泻”范畴，中医认为其发病与“脾虚”关系密切，其核心病机可能与脾虚所致胃肠功能紊乱有关［2］。现代医学也认为，“脾”参与消化内分泌及神经调控过程，与“脑肠轴”及脑肠肽密切相关［3］。参苓白术散为中医治疗脾胃虚弱证的经典方剂，且被证实在多种功能性胃肠疾病的治疗中具有良好疗效［4-5］，但对CFD 患者疗效如何尚缺乏充分的询证医学证据，且其机制尤其是“脑肠轴”相关机制并不明确。本研究以参苓白术散加减治疗老年CFD，从症状及大便性状、复发情况方面观察其疗效，并观察多项血清脑肠轴相关指标变化，旨在初步探讨其可能疗效机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料研究时间为2018年1月至2019年8月，病例来源于本院中医科门诊。入选116 例老年CFD 患者按1～116 编号，充分混合后采用电脑按随机抽取起点，根据抽样顺序依次从随机号码表上抽取本单位号码58例作为观察组，剩余样本号码对应患者为对照组。观察组58例中，男32例，女26 例，年龄60～82 岁，平均（68.85±5.12）岁；病程0.5～5年，平均（2.51±0.65）年。对照组58 例中，男35 例，女23 例，年龄60～80 岁，平均（67.92±5.03）岁；病程0.5～4.5年，平均（2.38±0.64）年。两组患者在性别构成、年龄及病程等方面比较，差异均无统计学意义（P> 0.05）。研究设计获得医院伦理学委员会审核批准通过。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准参照罗马Ⅲ标准［6］对CFD的诊断标准，即排除器质性病变的情况下符合以下条件：（1）≥75%的排便为不伴腹痛症状的糊状（松散）便或水样便，≥3 次/d；（2）诊断前症状出现至少6 个月，且近3 个月内符合上述标准。

1.2.2 中医诊断标准参照《中药新药临床研究指导原则》［7］中“泄泻”诊断标准，属“脾胃虚弱证”。主症：大便时溏时泻，因饮食不甚即发作或加重；次症：食欲不振，神疲懒言，倦怠乏力，食后腹胀；舌脉：舌质淡，舌苔薄白，脉细弱。具备主症加至少1 项次症，结合舌脉即可确诊。

1.3 病例选择

1.3.1 纳入标准（1）符合CFD西医诊断标准；（2）符合中医“脾胃虚弱证”辨证标准；（3）年龄60～85 岁，性别不限；（4）未参与其他临床试验者；（5）自愿参与并签署知情同意书。

1.3.2 排除标准（1）怀疑或诊断为其他胃肠道疾病者；（2）既往胃肠道手术史者；（3）合并恶性肿瘤、内分泌代谢性疾病、其他重要脏器功能障碍者；（4）合并精神障碍、认知功能不全，难以配合临床研究者；（5）仅3 个月内服用益生菌、糖皮质激素、非甾体类药物、钙通道拮抗剂、促胃肠动力药及质子泵抑制剂等影响疗效药物者；（6）对本研究用药过敏或既往多药过敏史或过敏性体质者。

1.3.3 剔除标准（1）误诊或误纳者；（2）诊疗记录或临床资料不完整影响临床评估者；（3）研究期间同时服用其他干扰本研究药物者；（4）研究期间出现严重不良事件不宜继续临床试验者；（5）自愿要求退出或失访者。

1.4 治疗方法对照组给予西药治疗，即蒙脱石散口服，3 g/次，3 次/d；谷维素口服，30 mg/次，3 次/d；双歧杆菌四联活菌片口服，1.5 g/次，3 次/d。观察组在对照组的基础上，给予参苓白术散加减煎服，基础方：人参15 g，茯苓15 g，白术15 g，山药15 g，白扁豆12 g，陈皮10 g，防风10 g，莲子9 g，薏苡仁9 g，砂仁6 g，桔梗6 g，炙甘草10 g。随症加减：腹痛甚者，加白芍15 g，延胡索15 g；腹泻甚者，加焦山楂15 g，木香15 g；腹胀纳差者，加神曲12 g，厚朴9 g；黏液便者，加秦皮15 g，黄连10 g。每日1 剂水煎，早晚分服，4 周为1 疗程，2 疗程后评估疗效。两组治疗期间均停服其他药物，禁用抗菌药物，忌食生冷、辛辣刺激性食物，禁咖啡、浓茶和饮酒。

1.5 观察指标

1.5.1 中医证候评分治疗前及治疗8 周后，参照《中药新药临床研究指导原则》［7］对中医证候进行分级量化评分，分为无、轻、中、重度以0、1、2、3 分评价，计算总积分。

1.5.2 临床症状评价治疗前及治疗8 周后，统计每周排便次数，采用Bristol 大便性状分型评价大便性状，分为1～7 级，1 级为分散硬块便，7 级为水样便。

1.5.3 血液指标检测治疗前及治疗8 周后，晨取空腹静脉血5 mL，常温下3 000 r/min 离心10 min，取上清液置于⁃80 ℃冰箱中保存待测。采用酶联免疫吸附法（Enzyme⁃linked immunosorbent assay，ELISA）测定血清炎症因子白细胞介素⁃4（IL⁃4）、白细胞介素⁃6（IL⁃6）、干扰素⁃γ（IFN⁃γ）和肿瘤坏死因子⁃α（TNF⁃α），采用ELISA 法测定血清二胺氧化酶（DAO），硫代巴比妥酸法测定丙二醛（MDA），比色法测定谷胱甘肽过氧化物酶（GSH⁃Px）活性，采用ELISA 法测定血清脑肠轴相关激素胃泌素（GAS）、胃动素（MTL）、血管活性肠肽（VIP）、5⁃羟色胺（5⁃HT）、缩胆素（CCK）、生长激素释放肽（GHRL）水平。

1.5.4 安全性评价治疗前后各进行1 次肝肾功能检查、心电图检查及血、尿、便常规检查，观察药物相关不良反应发生情况。

1.6 疗效标准参照《中药新药临床研究指导原则》［7］拟定。临床痊愈：大便量、次数及形状均恢复正常，临床症状及体征均消失，中医证候积分降低≥95%；显效：大便近乎成形或每日仅1 次便溏，大便次数2～3 次/d，伴随症状及体征明显改善，中医证候积分降低≥70%；有效：大便次数及性质均有所改善，伴随症状及体征有所缓解，中医证候积分降低≥30%；无效：大便次数及性质、伴随症状及体征均无改善甚至加重，中医证候积分降低<30%甚至增加。计算总有效率=（临床痊愈+显效+有效）/总例数×100%。

1.7 统计学方法数据采用SPSS 22.0 软件进行处理。计数资料以例（%）表示，比较采用χ2检验；符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，比较用t检验，以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较观察组患者的疗效优于对照组，组间总有效率比较差异无统计学意义（χ2=0.304，P> 0.05），但观察组的临床痊愈率显著高于对照组（χ2=9.510，P<0.05）。见表1。

表1 两组患者临床疗效比较Tab.1 Comparison of clinical efficacy of patients between two groups 例（%）

2.2 两组患者治疗前后中医证候评分及大便情况比较治疗前，两组中医证候评分、大便次数及性质比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组均较治疗前显著降低，且观察组均低于对照组（P<0.05）。见表2。

表2 两组患者治疗前后中医证候评分及大便情况比较Tab.2 Comparison of TCM syndrome scores and stool status before and after treatment between the two groups ±s

注：与本组治疗前比较，*P < 0.05；治疗后与对照组比较，#P <0.05

组别观察组例数58对照组58时间治疗前治疗后治疗前治疗后中医证候评分（分）12.21±2.34 3.83±1.04*#11.69±2.25 5.51±1.42*周排便次数（次）22.96±5.04 7.84±1.66*#22.31±4.85 11.96±1.74*Bristol大便性状6.17±0.52 4.16±0.44*#6.12±0.51 5.03±0.48*

2.3 两组患者治疗前后血清炎症因子水平比较治疗前，两组血清IFN⁃γ、IL⁃4、IL⁃6及TNF⁃α水平差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组血清IL⁃4均升高，且观察组高于对照组（P<0.05）；两组IFN⁃γ、IL⁃6 及TNF⁃α水平均降低，且观察组低于对照组（P<0.05）。见表3。

表3 两组患者治疗前后血清炎症因子水平比较Tab.3 Comparison of serum inflammatory factor levels between two groups before and after treatment ±s

注：与本组治疗前比较，*P<0.05；治疗后与对照组比较，#P<0.05

组别观察组对照组时间治疗前治疗后治疗前治疗后IFN⁃γ（pg/mL）33.45±5.01 25.34±2.17*#32.06±4.78 28.42±3.01*IL⁃4（mg/L）90.02±10.44 126.03±23.15*#92.17±11.25 104.97±17.83*IL⁃6（mg/L）28.33±4.59 14.53±2.17*#27.42±4.45 18.34±2.63*TNF⁃α（ng/L）48.32±6.17 28.34±4.01*#47.25±6.04 33.59±5.12*

2.4 两组患者治疗前后血清DAO、MDA、GSH⁃Px比较治疗前，两组DAO、MDA、GSH⁃Px 比较差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组DAO、MDA均降低，且观察组高于对照组（P< 0.05）；两组GSH⁃Px 均升高，且观察组高于对照组（P< 0.05）。见表4。

表4 两组患者治疗前后血清DAO、MDA、GSH⁃Px 比较Tab.4 Comparison of serum DAO，MDA，GSH⁃Px between two groups before and after treatment ±s

注：与本组治疗前比较，*P<0.05；治疗后与对照组比较，#P<0.05

组别观察组对照组时间治疗前治疗后治疗前治疗后DAO（U/L）13.31±2.79 4.65±1.17*#12.96±2.64 6.21±1.28*MDA（nmol/L）9.33±1.49 5.21±0.84*#8.89±1.32 7.03±1.02*GSH⁃Px（AU）135.56±13.14 199.43±16.21*#138.41±13.69 162.35±16.21*

2.5 两组患者治疗前后血清脑肠轴相关因子比较治疗前，两组血清GAS、MLT、VIP、5⁃HT、CCK、GHRL 水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组GAS、MLT、CCK、VIP 均升高，且观察组高于对照组（P< 0.05），两组5⁃HT、GHRL 均降低，且观察组低于对照组（P<0.05）。见表5。

2.6 两组用药安全性评价用药期间，两组均未发生药物过敏、肝肾功能受损及心电图异常。观察组2 例（3.45%）服药后轻度恶心，均发生在初次服药，未经特殊处理自行缓解；对照组1 例（1.72%）便秘，药物减量后缓解。组间不良反应率比较，差异无统计学意义（χ2=0.106，P>0.05）。

2.7 两组患者复发情况比较两组获得临床痊愈病例随访6 个月显示，观察组41 例痊愈病例中仅1 例复发，复发率2.44%；对照组28 例临床痊愈病例中7 例复发，复发率25.00%。观察组的复发率显著低于对照组（χ2=19.634，P< 0.05）。

3 讨论

CFD具有发病率高、难治愈及易复发等特点，严重影响患者的身心健康。西医临床对本病尚缺乏特效治疗方法，仅依靠对症治疗为主，长期用药可能加重肠道菌群失调，且停药后复发率较高［8］。中医学认为，“泄泻之本，无不由于脾胃”，认为本病与“脾”关系颇深，因饮食不节、情志不畅、外感六淫、肾阳不足等均可致脾虚，病位在脾胃及大小肠。脾主运化升清，胃主受纳降浊，脾胃虚弱则气机升降失调、运化失司，清浊不分。遂致神疲乏力、食少纳呆、便溏腹泻之症。故本病多以脾虚为本，湿浊为标，宜以脾论治，取健脾益气、祛湿止泻之法。现代胃肠神经病学认为，脑肠互动参与CFD的发生及发展，脑肠轴功能及相关脑肠肽分泌异常可能与胃肠道感觉、运动失调有关，这与中医脾主运化理论吻合，侧证从脾论治CFD可能获得理想疗效［9］。

表5 两组患者治疗前后血清脑肠轴相关因子比较Tab.5 Comparison of serum brain⁃gut axis related factors between two groups before and after treatment ±s

注：与本组治疗前比较，*P<0.05；治疗后与对照组比较，#P<0.05

组别观察组对照组时间治疗前治疗后治疗前治疗后GAS（ng/L）64.41±9.55 109.74±16.73*#66.05±10.17 85.64±14.32*MLT（ng/L）169.23±15.41 242.03±22.85*#171.05±16.24 214.59±20.33*CCK（pmol/L）121.58±12.24 186.32±27.41*#123.04±15.32 149.56±16.81*VIP（ng/L）119.75±10.36 159.13±20.21*#122.41±11.45 144.51±13.41*5⁃HT（μmol/L）1.61±0.36 0.82±0.23*#1.59±0.33 1.21±0.26*GHRL（ng/L）1.85±0.41 1.21±0.33*#1.82±0.39 1.56±0.36*

参苓白术散出自宋代《太平惠民和剂局方》，主治素体脾胃虚弱或其所致胸脘痞闷、饮食不化、肠鸣泄泻等症。方中，人参、茯苓与白术擅补益脾气，并由渗湿止泻之功，为本方之君。山药、莲子可助君药健运脾气、渗湿止泻之功，加陈皮理气醒脾、和胃，为本方之臣。白扁豆、薏苡仁健脾利湿，砂仁行气导滞、醒脾和胃，桔梗宣肺理气并可载药上行，加理脾引经要药防风，可散肝舒脾胜湿，以上共为本方之佐。甘草可调和诸药，并兼清热解毒、补脾益气之功。诸药配伍，共奏补脾益气、利水渗湿、行气导滞、醒脾和胃之功，与本病病因病机契合。药理学研究显示，参苓白术散具有保护胃肠道黏膜屏障、增强机体免疫、调节肠道分泌和吸收功能、调节胃肠动力等作用，对多种胃肠道疾病如肠易激惹综合征、功能性消化不良、慢性腹泻等疗效颇佳［10］。本研究显示，经过为期8 周的治疗后，观察组的中医证候积分下降8.38 分左右，明显高于对照组降分6.18 分（P< 0.05）。同时，观察组治疗后每周大便排便次数及Bristol 大便性状评分均显著低于对照组（P< 0.05），客观症状改善更为明显。综合疗效评价显示，两组在近期总有效率方面差异不显著（100.00%vs.98.28%，P>0.05），但观察组的临床治愈率达70.69%，较对照组的48.28%明显提高，与仇瑞莉等［11］报道基本相符。提示参苓白术散加减治疗老年CFD 能够促进临床症状及体征的缓解，改善患者的大便性状，提高治愈率，近期疗效较单纯西医治疗更为理想。治疗期间，并无严重副作用，安全性较高，适用于老年患者。

脑肠轴是胃肠道神经内分泌与中枢神经系统（CNS）的连接通道，而胃肠道功能是由自主神经系统（ANS）、CNS 及肠神经系统（ENS）共同调节完成的，故脑肠轴功能异常与CFD 的发病关系密切［12-13］。脑肠肽作为脑肠轴中重要调节物质，可作为神经递质参与脑与肠间信号传递，且可以胃肠激素的形式参与胃肠感觉、运动功能的调节［14］。其中，GAS、MLT、CCK 等与胃肠动力关系最为密切，GAS 可改善胃黏膜血流状态，增加胃肠动力并调节小肠运动；MLT 则可诱导胃蛋白酶的释放，加速胃肠运动及排空。CCK 主要作用是抑制胃排空和促进肠道平滑肌收缩，加速肠道蠕动；VIP 具有神经调质及神经递质双重作用，具有抑制胃肠运动、减少胃酸分泌、延缓小肠运动及降低胃排空速率等作用［15-16］。研究证实，GAS、MLT、CCK、VIP 低表达与胃肠功能障碍密切相关［17-18］。5⁃HT、GHRL均是胃肠活动调节的主要脑肠肽物质，5⁃HT 主要通过结合肠道内受体而增强内脏敏感性，可加速胃肠蠕动，过度分泌可诱发腹痛、腹泻；GHRL 主要分布在CNS 和ENS 中，其过表达可导致平滑肌收缩及胃肠动力亢进，影响胃肠功能［19-20］。本研究中，两组治疗前血清GAS、MLT、CCK 均处于低表达状态，VIP、5⁃HT、GHRL 均处于高表达状态，经相应治疗后，两组GAS、MLT、CCK 均升高，VIP、5⁃HT、GHRL 均降低，而观察组的改善幅度较对照组更为明显（P<0.05）。提示脑肠轴及脑肠肽参与了CFD 的发生过程，而参苓白术散加减方可通过上调GAS、MLT、CCK 和下调VIP、5⁃HT、GHRL 表达而调节脑肠轴功能，继而调控胃肠道功能，发挥治疗作用，这也进一步说明脑肠轴功能异常是CFD“脾失健运”的生物学机制与治疗靶点。但多种脑肠肽之间的相互作用及其机制尚不明确，还有待进一步研究证实。

胃肠组织形态学及功能异常是CFD 的病理基础，而该过程涉及能量代谢障碍、脂质过氧化及炎症损伤等，在脑肠轴功能异常的情况下，CNS、ANS及ENS分泌异常可导致上述过程的发生及发展［21］。DAO作为一种细胞内酶，主要分布于肠黏膜上层绒毛细胞胞浆内，能够反映肠道黏膜屏障功能［22］。MDA 含量增高及GSH⁃Px 活性降低则表示脂质过氧化损伤，这也是膜结构受损及物质交换障碍的基础［23］。同时，促炎细胞因子如IFN⁃γ、IL⁃6 及TNF⁃α等过表达可导致肠道黏膜敏感性增加，破坏肠道优势菌群；IL⁃4 等免疫调节劣势表达时，其对IL⁃6、TNF⁃α的抑制作用削弱，将进一步影响机体生理防御功能及肠道稳定［24-25］。本研究中，两组治疗前DAO、MDA、IFN⁃γ、IL⁃6 及TNF⁃α水平均处于过表达状态，而IL⁃4、GSH⁃Px 表达相对偏低，证实CFD 患者存在明显的炎症⁃氧化应激反应，这可能与疾病的发生及持续有关。经相应治疗后，两组的DAO、MDA、IFN⁃γ、IL⁃6 及TNF⁃α水平均降低而IL⁃4、GSH⁃Px 均升高，且以观察组的改善幅度较对照组更为明显（P< 0.05）。证实参苓白术散加减方可能更好地抑制氧化应激及炎症损伤，保护胃肠功能，这可能也是观察组疗效优于对照组的主要原因。随访6 个月，观察组获得临床治愈患者中复发率仅为2.44%，显著低于对照组的25.00%（P< 0.05），这与可能参苓白术散加减方调节脑肠轴功能，从根本上控制“脾失健运”有关。

综上所述，参苓白术散加减治疗老年CFD 疗效确切，能够调节脑肠轴功能、抑制氧化应激及炎症损伤，保护胃肠功能，促进病情康复，降低远期复发风险，值得借鉴应用。但本研究样本较小，观察指标有限且随访时间尚短，缺乏各项指标之间相互作用的机制研究，参苓白术散对CFD 治疗作用机制仍需进一步深入研究验证。