单用安罗替尼对广泛期小细胞肺癌维持治疗的临床研究

庞敏 盛立军 宿超 安玉姬 宋鹏远 张亚非 梁熹

1山东第一医科大学第三附属医院（山东省医学科学院附属医院）（济南250000）；2 山东省荣军总医院（济南250013）；3山东第一医科大学（济南250000）

小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）的主要特点是恶性程度极高，转移速度较快，不易被发现，占每年新发肺癌的15%左右，在我国的发病率也是呈逐年递增的趋势［1-3］。一般来说，SCLC的5年生存率大约在7%左右，主要是其放化疗较为敏感，但极易复发，预后极差［4-5］。SCLC 的一线化疗方案，即EP（依托泊苷+顺铂）方案，其有效率极高，但该病容易复发，复发后二三线方案治疗效果不甚理想。因此，SCLC 的治疗应该不拘泥于简单的放化疗方法，而是在一些新技术领域寻求突破。另外，抗血管生成的治疗药物在肿瘤界备受关注，该类药物主要通过抑制肿瘤血管的生成而发挥作用，减少肿瘤细胞的供血供氧，进而延缓肿瘤进展。安罗替尼是已批准应用于非小细胞肺癌治疗的抗血管生成药物。有临床试验显示安罗替尼对骨肉瘤、结肠癌、直肠癌等效果显著，但对SCLC 的治疗相关研究还比较少见。SCLC 患者经EP 化疗后的维持治疗，也没有指南给予明确的药物或方法选择。本研究探讨分析了安罗替尼在SCLC 维持治疗中的疗效与安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2018年6月至2019年11月在我院确诊的已给予一线化疗方案（依托泊苷+顺铂）化疗4～6 个周期，处于稳定状态SCLC 患者50例，采用随机数表法将患者分为观察组（25 例）和对照组（25例）。纳入标准：（1）所有患者确诊为SCLC 且处于广泛期；（2）所有患者均已给予4～6周期的EP方案化疗，且疗效评估为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）或者病情稳定（SD）；（3）所有患者的KPS 评分>70 分；（4）所有患者在治疗期间未采用免疫抑制剂及抗肿瘤血管药物；（5）预计生存期> 3 个月。排除标准：（1）患有严重肝肾、心肺疾病者；（2）对使用药物过敏者；（3）患有其他恶性肿瘤影响实验结果的疾病；（4）患者精神障碍疾病，无法完成实验者。本研究得到山东省医学科学院附属医院伦理委员会批准同意，参与该研究的患者均签订知情同意书。

1.2 治疗方法观察组：患者口服安罗替尼（正大天晴制药有限公司）12 mg qd；对照组：患者服用安慰剂，两组均服药两周停药一周。患者病情控制、不良反应能够耐受，则按时给药；患者不良反应评估为3/4 级时，应暂停给药，须不良反应恢复到2 级以下，且给药减量后继续服用，若两周仍未恢复，则停药，研究结束。当患者疗效评价为PD 时，则研究结束。

1.3 疗效评价标准［6］根据实体瘤疗效评价标准：（1）完全缓解（CR）；（2）部分缓解（PR）；（3）进展（PD）；（4）稳定（SD）。以CR+ PR 计算有效率，CR+PR+SD 计算疾病控制率。不良反应分级采用美国NCI 制定的评价标准（CTC，第3 版）进行分级。随访20 个月，记录相关数据。

1.4 统计学方法所有数据均通过SPSS 20.0 进行统计分析。生存曲线采用Kaplan⁃Meier 绘制，NSE、KPS 采用采用t检验，不良反应采用χ2检验，P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者PFS 的比较观察组的PFS 为5.2个月（95%CI：4.8～5.6），对照组的PFS 为3.0 个月（95%CI：2.3～3.7），差异有统计学意义（P<0.05），见图1。

图1 两组PFS 比较Fig.1 Comparison between two groups of PFS

2.2 两组患者NSE 水平的比较观察组NSE 水平在治疗第4、6 周明显低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

表1 两组患者NSE 水平的比较Tab.1 Comparison of NSE levels between the two groups ±s

表1 两组患者NSE 水平的比较Tab.1 Comparison of NSE levels between the two groups ±s

组别观察组对照组t 值P 值NSE治疗2 个周期15.82±3.78 15.23±3.45 0.576 0.567治疗4 个周期13.23±4.10 16.87±2.20 3.911<0.001治疗6 个周期11.56±2.55 20.01±2.13 12.716<0.001

2.3 两组患者KPS 评分的比较观察组KPS 评分在治疗第6 周高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

表2 两组患者KPS 评分的比较Tab.2 Comparison of KPS scores between the two groups

2.4 两组患者不良反应的比较观察组总不良反应发生率为80%，其中3/4 级的不良反应1 例，发生率为4%；对照组不良反应发生率为72%，其中3/4 级的发生率为0。两组在总不良反应及3/4 级的不良反应比较差异均无统计学意义。两组在乏力、咳嗽、恶心呕吐的发生率均较高，但是差异无统计学意义。观察组腹泻、皮疹、手足皮肤反应的发生与对照组差异有统计学意义（P< 0.05），见表3。

表3 两组患者不良反应的比较Tab.3 Comparison of adverse reactions between the two groups例

表4 两组患者总不良反应及3/4 级不良反应的比较Tab.4 Comparison of total adverse reactions and grade 3/4 adverse reactions between the two groups 例（%）

3 讨论

广泛期SCLC 在一旦确诊后，一般会给予一线化疗方案进行化疗，而在一线和二线治疗之间的时间被称为维持治疗期［7-9］。然而，对于SCLC 维持治疗期尚无明确用药标准。随着抗肿瘤药物的不断研发，血管靶向药物的研究也成为关注的热点。血管生成因子、抑制因子相互影响，进而改变肿瘤血管的生长速度，而机体出现肿瘤后，肿瘤的迅速生长造成局部组织的缺血缺氧，低氧会刺激肿瘤细胞的生长。其中促进血管生成的因子主要有血管内皮生长因子（VEGF）、血小板衍生生长因子（PDGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）这三大因子。VEGF 主要通过作用于赖氨酸激酶，抑制或开放下游通路，进而使血管不断增殖［10-12］。目前通过抑制VEGF 信号通路应用于临床的药物主要包括大分子的单克隆抗体和小分子TKI。小分子TKI的代表药物主要是舒尼替尼、索拉非尼、安罗替尼，通过竞争生长因子受体的酪氨酸激酶的靶位，进而影响下游分子通路的激活，从而抑制肿瘤血管生成［13-14］。

安罗替尼是是多靶点的TKI，能与分子通路中的多种细胞因子受体结合，且单药证明有效。多靶点TKI 的优势在于多通路抑制肿瘤血管的生长、药物不良反应较少，耐药性的发生也较少［15-17］。安罗替尼的抑制靶点为VEGFR 、FGFR⁃2、PDGFR、c⁃Kit 等多个靶点，能抑制肿瘤的生长［18-20］。本研究发现，安罗替尼能够降低血清NSE 水平，这提示该药对SCLC 有一定的临床效果，能在一定程度上改善预后。观察组的第六周期后的KPS 评分明显高于对照组，这提示安罗替尼可以改善远期生活质量。目前，小细胞肺癌的维持治疗比较混乱，即使很多机构对SCLC 的维持期治疗进行了相关的研究，但是效果均不如人意。ROSSI 等［21］指出维持期给予低剂量化疗能够降低死亡率。本研究发现，安罗替尼能够延长SCLC 的PFS，并能降低NSE 的浓度，在一定程度上改善患者的生存质量。两组患者表现出来的不良反应主要为乏力、咳嗽、恶心等症状，无明显差异，究其原因可能是两组患者都曾给予过多周期的化疗。服用安罗替尼的患者出现较多高血压、腹泻、皮疹等不良反应，1 例出现了3/4 级手足皮肤不良反应，因而采用相应的对症及减量的手段控制了不良反应的加重。本研究可观察到两组患者总的不良反应和3/4 级不良反应的发生相差不大，这与在国内进行的安罗替尼的Ⅰ-Ⅲ期临床试验中发现的不良反应相一致。

虽然目前安罗替尼的临床研究侧重点在NSCLC的三线治疗，但在SCLC 患者中也正在开展Ⅲ期临床试验。另外，SCLC 的维持治疗、联合免疫治疗也需要进一步关注。安罗替尼的Ⅱ期临床试验提示在晚期非小细胞肺癌治疗中能显著改善患者的PFS、OS［15］。本研究还对安罗替尼在晚期SCLC中一线治疗后的维持治疗中疗效和安全性进行观察。观察组的PFS 为5.2 个月（95%CI：4.8～5.6），对照组的PFS 为3.0 个月（95%CI：2.3～3.7），差异有统计学意义（P< 0.05）。这提示安罗替尼晚期SCLC 中一线治疗后的维持治疗中疗效显著。这与READY 等［16］的随机双盲安慰剂对照的Ⅱ期试验中对舒尼替尼维持治疗广泛期SCLC 的疗效的研究结果相一致。

本研究的局限在于单中心、样本小，可能导致数据分析出现偏差；观察随访时间也比较短，没有相关OS、长期生存率的观察。因此，本研究结果应该理性对待，希望以后有大样本、多中心的相关研究证实该结果的客观性。