HR-MRI技术评价吸烟因素对男性症状性大脑中动脉粥样硬化患者局部血管及斑块特征的影响

北京大学航天临床医学院脑血管科(中国 北京 100049)

韩柏林 杨 静 罗 彬王培福 杜继臣

脑卒中是导致人类死亡的主要原因之一，全球范围内卒中死亡人数占总死亡人数的10%[1]。在世界范围内，我国罹患脑卒中风险率最高，且男性的终生卒中风险最大[2]。缺血性卒中(cerebral ischemic stroke,CIS)占全部卒中患病率的69.6%、发病率的77.8%[3]。CIS多由颅内(intracranial atherosclerotic stenosis，ICAS)或颅外(extracranial atherosclerotic stenosis，ECAS)的大动脉粥样硬化性狭窄所引起，亚洲地区以ICAS所致卒中为主[4-5]，大脑中动脉(Middle cerebral artery, MCA)则是ICAS发生时最易受累的动脉。吸烟作为脑卒中发生发展的重要危险因素之一，可使卒中发病风险加倍，但其与大动脉粥样硬化所致卒中的具体关系尚存争议。受限于技术，既往针对该因素的研究多从大动脉粥样硬化局部血管狭窄角度加以分析，而从局部斑块特征方向的研究较少。高分辨率核磁共振成像技术(Highresolution magnetic resonance imaging, HR-MRI)为近年来出现的血管评估技术，可以判断局部动脉血管狭窄程度及重构模式，清晰地显示粥样硬化斑块形态及结构，并可进一步评估动脉粥样硬化斑块的稳定性。因此，本研究结合我国ICAS发生率高的特点，利用HR-MRI从局部血管及斑块特性两方面评价吸烟对男性症状性大脑中动脉粥样硬化患者的影响，旨在探究吸烟因素在ICAS所致卒中的潜在作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性收集2016年10月至2018年10月因出现MCA供血区缺血事件在北京大学航天临床医学院住院的男性患者，纳入标准：(1)患者临床症状及常规磁共振弥散加权成像证实MCA供血区存在新发梗死；(2)发病1周内入院，且入院期间完善常规MRI、HR-MRI、HR-MRI增强检查;(3)HR-MRI证实症状侧MCA存在狭窄，且狭窄率≥50%。排除标准：(1)有心源性栓塞的证据，包括房颤、风湿性心脏病及先天性心脏病等；(2)动脉夹层、烟雾病和血管炎等非动脉粥样硬化性血管病变；(3)并存同侧颈内动脉狭窄＞50%；(4)行HR-MRI扫描时，因头部运动或血液流动伪影造成图像上血管管腔或管壁难以区分。依据WTO吸烟定义“持续吸烟时间达1年以上且每日吸烟量超1支”，分为吸烟组与非吸烟组，记录两组患者年龄、高血压、糖尿病、高脂血症患病情况。

1.2 像学检查 采用3.0T超导型磁共振扫描仪(MAGNETOM Skyra)及32通道头部相控阵线圈，层厚=0.55mm，层数=224，重复时间/回波时间=900ms/15ms，并行采集技术=2，视野384mm×300mm，各向同性体素分辨率为0.5～0.7mm3，平均扫描时间约为8min。增强扫描通过手动注射剂(0.1mmol/kg钆喷酸葡胺)进行。扫描完成后对3D薄层图像进行后处理，从各个方向对血管进行重组，显示血管走行及血管壁情况。

1.3 图像分析 由两位放射科医师采用盲法对所有图像进行评价(评价者对患者临床资料和其他影像资料不知晓)。应用Horos开源软件进行读片、影像后处理和测量，手动勾画HR-MRI及HRMRI增强图像的血管管壁和管腔边界，记录及计算患者患侧局部血管和斑块参数指标，各指标如下：

1.3.1 局部血管指标：①正常血管面积；②正常管腔面积；③最狭窄层面血管面积；④最狭窄层面管腔面积；⑤狭窄率=[1-最狭窄层面管腔面积/正常管腔面积]×100%；⑥重构率=最狭窄层面血管面积/正常血管面积×100%，并根据重构率大小，定义正性重构(重构率≥105%)、负性重构(重构率≤95%)及无重构(95%＜重构率＜105%)。

1.3.2 斑块指标：①斑块负荷=(最狭窄层面血管面积-最狭窄层面管腔面积)/最狭窄层面血管面积；②斑块厚度：最狭窄层面的最大管壁厚度；③斑块长度=斑块所占层数×层厚；④斑块所占象限数：据管腔的中心点，做与水平面成45°的两条直线将管壁分为上、下、前、后侧四个象限。斑块累及超过某一象限管壁弧形周长的50%即可定义为累及该象限；⑤斑块是否表面连续：观察斑块表面与管腔交界处的完整情况；⑥斑块是否强化：依据HRMRI增强扫描图像斑块信号强度、正常血管管壁信号强度的比较，分为无强化(斑块信号强度低于或等于正常管壁)、有强化(斑块信号强度高于正常管壁)。

1.4 统计学处理 对所有数据均采用SPSS20.0软件进行处理。正态性检验采用S-W法，方差齐性检验采用Levene法。符合正态分布计量资料采用表示，组间比较采用独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料采用中位数(四分位数)表示，组间比较采用非参数检验Mann-Whitney U检验。计数资料采用频数(百分比)表示，组间比较采用χ2检验。以上统计均采用双侧检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

表1 两组患者基线数据

表2 吸烟组与非吸烟组局部血管特性比较

表3 吸烟组与非吸烟组局部斑块特性比较

2 结 果

2.1 患者基线特征比较 共入组46例患者，其中吸烟29例(63%)。吸烟组与非吸烟组患者平均年龄无统计学差异(55.62±9.60vs55.94±7.97，P＞0.05)。两组高血压病、高脂血症及糖尿病患病情况均无显著性差异(P＞0.05，表1)。

2.2 吸烟组与非吸烟组患者局部血管及斑块特征比较 从局部血管指标来看，吸烟组与非吸烟组相比，其血管狭窄指标：最狭窄层面血管面积、最狭窄层面管腔面积及狭窄率均无统计学意义(均P＞0.05)；而血管继发性改变指标：血管重构与否及重构模式方面也无统计学差异(均P＞0.05，表2)。

从局部斑块指标分析，斑块负荷、斑块厚度、斑块长度及所在象限个数集中反映了斑块在血管三维空间内的累及程度，该组指标在吸烟组与非吸烟组的统计分析中无统计学差异(均P＞0.05)；两组患者的斑块分布位置同样无统计学差异(P=0.319)；斑块表面是否连续及斑块是否强化一定程度上代表了斑块的稳定性，统计后发现，该组指标在两组间存在统计学差异(均P＜0.05，表3)，吸烟组患者斑块出现表面不连续及强化现象更为多见。

3 讨 论

吸烟是脑卒中发生发展的重要危险因素，但其与大动脉粥样硬化性卒中关系尚不明确，既往研究多从血管狭窄角度加以分析，发现吸烟对ECAS和ICAS的影响可能并不一致：Wong利用经颅多普勒超声对3057名至少存在一种血管危险因素受试者的大脑中动脉检查后发现年龄、高血压、糖尿病和高脂血症与MCA狭窄的发生有关，而吸烟不影响血管狭窄[6]；Bae通过前瞻性连续收集40岁以上无卒中史的受试者经颅多普勒超声数据后发现了年龄、高血压和糖尿病与ICAS的发生显著相关，但吸烟因素与狭窄无明显相关性[7]；Ding通过对15项研究进行荟萃分析后发现吸烟与ECAS关系更为密切[8]。与上述研究结果类似，我们的研究同样发现，吸烟组与非吸烟组相比，MCA局部血管狭窄指标均无统计学意义，局部斑块特征也从斑块占位效应上进一步验证该现象，斑块负荷、厚度、长度及所在象限个数反映了斑块在血管三维空间内的累及程度，该组指标在组间统计分析也无统计学意义，以上结果提示吸烟在MCA粥样硬化性狭窄方面的作用可能较小，因此造成本研究中血管狭窄的原因可能是其他危险因素如高血压、糖尿病、高脂血症等长期暴露所致，除了该因素外，样本量及研究对象不同可能对结果造成偏倚，本研究入组患者均存在脑缺血症状且责任血管狭窄率≥50%，需进一步扩大样本量明确研究结果。

局部血管的正性重构与缺血事件发生有关，组织学证实发生正性重构局部斑块内纤维成分较少、炎性成分较多、脂质核心更大[9]，易造成动脉-动脉栓塞性缺血事件发生，而斑块在血管内的分布位置可能与穿支梗死性缺血事件有关[10]，MCA的穿支动脉多起自血管的上壁和后壁。本研究并未发现吸烟组与非吸烟组患者间MCA血管重构和斑块分布位置存在差异，可能是由于重构现象和斑块位置受最初的血流动力学调控，在粥样硬化缓慢发展过程中的一段时期内可维持原来状态，本研究入组患者的平均年龄均小于65周岁，未来针对更高龄人群的研究可能会发现吸烟组与非吸烟组间差异。

局部斑块表面不连续及增强扫描出现的强化现象与斑块不稳定性及症状发生有关[11-12]。颈动脉斑块的病理学证明了强化现象可能是由斑块内新生血管形成及炎性反应导致的局部内皮细胞功能障碍所引起[13-14]，但引起颅内动脉斑块强化的机制尚不清楚，推测可能与颈动脉斑块具有类似的组织学改变。我们研究发现，吸烟组出现斑块表面不连续及强化现象更为多见，该结果提示吸烟可能会通过影响MCA粥样硬化性斑块的稳定性参与缺血事件的发生，吸烟患者更易出现颅内动脉的不稳定斑块，而不稳定斑块的破裂伴血栓形成引起颅内动脉急性闭塞或狭窄程度急剧加重是导致急性脑血管意外的主要原因之一。颅内大动脉组织结构与其他动脉存在解剖学差异，其动脉粥样硬化斑块在发生发展过程中可能存在特殊性，因此吸烟导致MCA斑块不稳定的原因尚不明确，可能与烟雾中复杂成分致动脉内皮细胞功能不良及斑块局部的慢性炎症有关。

基于目前研究，吸烟可能通过以下几方面作用造成动脉血管内皮功能障碍及局部慢性炎症反应的发生：烟雾成分诱使内皮细胞超氧阴离子增加，并通过减少超氧化物歧化酶及过氧化氢酶、增加谷胱甘肽S-转移酶活性从而改变酶促抗氧化防御机制加剧局部氧化应激反应；吸烟诱导体内中性粒细胞、巨噬细胞等数量增加，同时引起促炎细胞因子、IL-6、TNF-α和IL-1β等炎性成分的增加产生低度炎症；烟雾成分损害颅内动脉内皮细胞紧密连接同时下调中细胞膜表面Na-K-2Cl转运蛋白活性，使细胞外K+的增加，加剧缺血后细胞损伤并阻碍缺血损伤的恢复；烟草成分抑制血管内皮细胞的迁移，这种迁移延迟将造成血管内皮重塑不完整[15-19]。由于颅内动脉组织结构解剖学与其他部位存在差异且此处在体状态下斑块组织学标本难以获取，吸烟引起斑块不稳定的潜在机制需进一步探索。

本研究存在一定局限性：首先，由于为回顾性研究，缺乏针对患者吸烟及其他危险因素暴露情况的连续量化数据，各因素对颅内动脉斑块特征及局部血管相互影响作用有待进一步前瞻性多因素分析；其次，对于颅内斑块易损性的判断借鉴了既往颈动脉研究，当前缺乏颅内斑块的病理学支持；最后，本研究为单中心研究且样本量有限，研究结果可能会有所偏倚，需后续多中心大样本量研究加以佐证。

图1-8 吸烟患者，51岁，主因“言语不清伴左侧肢体无力1小时44分钟”入院；(图1-4)DWI显示右侧半卵圆中心及顶叶多发高信号；(图5) MRA示右侧大脑中动脉局部性中断，远端分支显影；(图6-7)HR-MRI扫描后T1WI序列：症状侧MCA斑块表面不连续，局部管腔重度狭窄，斑块位于血管上壁，增强扫描可见斑块明显强化，最狭窄层面血管面积11.008mm2、最狭窄层面管腔面积1.172mm2、局部血管狭窄率为80.2%、斑块厚度1.599mm、斑块负荷0.89。图9-18 非吸烟患者，55岁，主因“发作性左上肢力弱5月，再发1天”入院；(图9-14)DWI显示右侧侧脑室后角旁、半卵圆中心及顶枕叶多发高信号；(图15)MRA示右侧大脑中动脉局部性狭窄；(图16-18)HR-MRI扫描后T1WI序列：症状侧MCA局限性偏心斑块，局部管腔中度狭窄，斑块位于血管后壁，增强扫描未见明显强化，最狭窄层面血管面积11.630mm2、最狭窄层面管腔面积3.452mm2、局部血管狭窄率68.2%、斑块厚度1.860mm、斑块负荷0.70。

综上所述，本研究利用HRMRI从局部血管及斑块特征两方面分析了吸烟因素对症状性MCA粥样硬化患者的作用，发现吸烟对症状性大脑中动脉粥样硬化患者的局部血管及斑块特征的影响存在差异：对局部血管狭窄程度影响不明显，更可能通过影响局部斑块稳定性继而造成缺血事件的发生吸烟对局部血管狭窄程度影响不明显，更可能通过影响局部斑块稳定性继而造成缺血事件的发生。我国总吸烟人数及男性吸烟人数均为世界第一，结合国内ICAS高发及本研究发现，在人群中开展戒烟教育或对高危人群采取强制性戒烟限烟手段对降低脑卒中发病率具有重要意义。