脾多肽注射液联合TP化疗方案对老年肺癌患者血清Th1/Th2免疫平衡及功能状态的影响*

刘辉, 赵冲, 李春苗, 李宁宁, 年立全, 陈莹

1驻马店市中心医院呼吸与危重症医学科二病区(河南驻马店 463000)； 2河南省人民医院呼吸内科(河南郑州 450008)

目前肺癌是全球范围内发病率和致死率增加较快的一种恶性肿瘤疾病，据临床调查研究，在欧美国家中肺癌患者中位年龄为68岁[1]。肺癌组织学分类包括非小细胞肺癌和小细胞癌，前者发病率占到肺癌发病率的75%～80%，多数患者一旦确诊已发展至中晚期，而化疗已经成其主要治疗手段[2]。现今，含铂类药物联合治疗是临床治疗中晚期肺癌的标准方案，其中顺铂与紫杉醇是常见的一线治疗药物[3]。然而有临床研究证实，中晚期肺癌患者多合并免疫功能降低，剧烈呕吐和重度骨髓抑制等化疗后常见的全身不良反应，均会导致患者预后生存质量显著降低，引起治疗中段或停止[4]。因此，对于接受化疗治疗的患者而言，临床采用免疫调节剂提高其免疫功能，对降低全身不良反应和提高预后生存质量具有重要意义[5]。脾多肽注射液属于免疫调节剂，能加速体内T淋巴细胞成熟，而T亚群细胞能有效维持正常免疫功能[6]。鉴于此，本研究将脾多肽注射液用于TP化疗的老年肺癌患者中，患者功能状态和免疫功能均得到较好改善，且全身不良反应发生率降低。现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年1月至2018年12月驻马店市中心医院和河南省人民医院收治的156例老年肺癌患者，按随机数字表分为对照组(78例)和观察组(78例)。纳入标准：所有患者经病理学和影像学检查确诊为中晚期肺癌，年龄60～79岁，实验室和影像学相关检查提示均有化疗适应证，患者对研究均知晓且签署知情同意书，能积极参与相关调查。排除标准：已接受可能影响本次研究指标的其他治疗，伴有感染或发热，合并严重精神障碍、糖尿病和心脑血管疾病，对本研究药物禁忌。两组患者性别、年龄、组织学类型等资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，可进行比较，见表1。

项目例数性别(例)男性女性年龄(岁)组织学类型(例)鳞癌腺癌对照组78443466.03±4.223048观察组78403865.58±4.8735432/t值0.4130.6180.659P值0.5210.2690.417

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 对照组采取紫杉醇与顺铂化疗：第1天，将135～175 mg/m2紫杉醇注射液(华北制药股份有限公司，批准文号：国药准字H20084439)溶解于500 mL 0.9%氯化钠溶液静脉滴注；第1～3天，将80 mg/m2顺铂注射液(江苏豪森药业股份有限公司，批准文号：国药准字H20010743)溶解于500 mL 0.9%氯化钠溶液中静脉滴注；1个周期为21 d。观察组在此基础上加用脾多肽注射液治疗：将10 mL脾多肽注射液(吉林丰生制药有限公司，规格2 mL，批准文号：国药准字H22026497)溶解于500 mL 50 g/L葡萄糖溶液中静脉滴注，1次/d，1个周期用药时间5 d。两组患者均持续治疗3个周期。化疗期间予以甲氧氯普胺、昂丹司琼、地塞米松、粒细胞集落刺激因子和保肝等对症处理，静脉滴注顺铂期间采取充分水化促进利尿。若出现严重不良反应则减少化疗药物剂量。

1.2.2 观察指标 评价时间为治疗前和3个化疗周期后。近期疗效[7]：3个化疗周期后根据实体瘤RECIST标准(2009)评价患者客观有效率和控制率：CR为完全缓解，PR为部分缓解，SD为稳定，PD为进展，客观有效为CR与PR之和，控制为CR、PR和SD之和。血清Th1和Th2因子[8]：分别于治疗前后抽取空腹状态5 mL肘静脉血，以3 000 r/min速度进行离心处理，15 min后取上清液存于-80℃待检，采用酶联免疫吸附法测定血清γ干扰素(interferon-γ，INF-γ)、白细胞介素-2(interleukin-2，IL-2)等Th1因子及白细胞介素-4(interleukin-4，IL-4)、白细胞介素-10(interleukin-10，IL-10)等Th2相关因子水平。功能状态[9]：在治疗前后采用卡劳夫斯基功能状态评分法(Karnofsky，KPS)对患者功能状态进行评估，总分为100分，评分越高即健康状态越佳，治疗期间的不良反应耐受度越高。

2 结果

2.1 近期疗效比较 两组患者客观有效率分别为55.13%和38.46%，控制率分别为87.18%和74.36%，两组客观有效率和控制率比较差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组治疗有效率和控制率比较 例

2.2 血清Th1和Th2相关因子比较 治疗前两组Th1和Th2相关因子水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，与治疗前相比，两组患者IFN-γ和IL-2水平均显著增加，IL-4和IL-10水平均显著降低，其中观察组患者血清IFN-γ和IL-2水平均显著高于对照组，而IL-4和IL-10水平均显著低于对照组，比较差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。

项目例数时间IFN-γIL-2IL-4IL-10对照组78治疗前4.12±0.562.09±0.144.27±0.304.89±0.55治疗后4.99±0.422.85±0.263.75±0.243.99±0.60t值-10.977-22.73011.9549.766P值0.0000.0000.0000.000观察组78治疗前4.05±0.622.03±0.194.23±0.334.83±0.63治疗后5.60±0.78*3.38±0.24*3.20±0.27*3.47±0.70*t值-13.739-38.95021.33512.845P值0.0000.0000.0000.000

注：*与对照组治疗后比较P<0.05

2.3 功能状态比较 治疗前观察组和对照组KPS评分比较差异无统计学意义(P>0.05)，观察组患者治疗后KPS评分均显著高于对照组和治疗前(P<0.05)，见表4。

2.4 感染和骨髓抑制发生率比较 观察组患者感染和骨髓抑制发生率均明显低于对照组(P<0.05)，见表5。

表4 两组治疗前后KPS评分比较 分

注：*与治疗前比较P<0.05

表5 两组感染和骨髓抑制发生率比较 例(%)

3 讨论

有研究调查发现，肺癌现已成为威胁人类生命安全的常见恶性肿瘤疾病之一，其诱发因素尚不清楚，可能与辐射、吸烟、肺部疾病和免疫状况等有关，随着病情发展，临床治疗难度不断加大[10]。目前临床对中晚期肺癌患者主要采取放化疗，然而化疗后会导致免疫功能降低，并引发一系列不良反应，致使临床治疗中断，进而影响治疗效果和生活质量[11]。所以如何改善化疗后老年肺癌患者免疫功能和降低不良反应发生率一直是临床肿瘤科学者关注的焦点。

顺铂是一种广谱的抗肿瘤药物，由二价铂与两个氨分子和氯原子组成，能有效抑制癌细胞DNA复制和避免细胞膜损伤，其抗癌效果确切[12]。紫杉醇属于一种广谱抗癌类药物，通过与肿瘤细胞胃管蛋白相结合，减少癌细胞有丝分裂，并停留于细胞G2和M期[13]。脾多肽主要成分为氨基酸、核酸和小分子量多肽，其能提高机体免疫力，抑制肿瘤细胞增加，从而提高抗肿瘤效果[14]。Meta分析发现，脾多肽注射液辅助治疗肿瘤疾病的疗效和安全性均较佳[15]。本研究将脾多肽注射液用于紫杉醇与顺铂的辅助化疗(观察组)，并与紫杉醇和顺铂化疗(对照组)相比较，结果显示， 观察组和患者客观有效率和控制率均明显高于对照组(P<0.05)，提示脾多肽注射液能有效提高紫杉醇与顺铂对老年肺癌患者的化疗效果，其与苗栓林等[16]研究报道相一致。

研究发现，细胞免疫是人体抗肿瘤的主要免疫应答反应，而肿瘤存在免疫逃逸机制，能经多途径导致机体免疫功能障碍，进而逃避或避免免疫打击[17]。文献报道，化疗治疗后会不同程度破坏人体免疫平衡，加速肿瘤免疫逃逸，致使肿瘤细胞不断扩散，而免疫功能降低又会加重化疗后相关不良反应，导致病情加重，在该过程中，自然杀伤细胞(NK)与辅助性T细胞(Th)起着重要作用[18]。Th1和Th2是人体Th细胞常见的功能亚群，Th1细胞以INF-γ和IL-2为主，主要介导移植物排异和细胞免疫，Th2细胞以IL-4和IL-10多见，主要介导人体过敏反应与体液免疫[19]。文献报道，人体抗肿瘤免疫过程中上述4种细胞因子发挥重要作用，如IL-2、IL-4和IL-10能刺激TCL细胞或NK细胞活化，提高其吞噬作用，又如IFN-γ则具有较强的免疫调节和抗肿瘤作用[20]。脾多肽自健康小牛的脾脏中提取而得，动物试验证实，脾多肽能有效改善小鼠免疫功能，提高淋巴细胞、白细胞和IgG水平[21]。本研究发现，治疗后，与对照组相比，观察组患者血清IFN-γ、IL-2含量和KPS评分均显著增加，而IL-4、IL-10含量均显著降低(P<0.05)，这说明脾多肽注射液可有效改善老年肺癌化疗患者免疫功能，其与那延立等[22]研究相一致。

因肺癌患者癌细胞受到组织侵害和毒性影响，多数患者会发生白细胞减少、血小板减少和贫血等骨髓抑制，导致化疗方案难以继续[23]。研究报道，脾多肽注射液可用于放化疗后所致的白血病、白细胞减少症、淋巴瘤和再生障碍性贫血等[24]。本研究考察两组治疗安全性发现，观察组患者白细胞减少、血小板减少和贫血等骨髓抑制以及感染等发生率均明显低于对照组(P<0.05)，提示脾多肽注射液辅助化疗治疗的老年肺癌患者具有较高安全性，其与Huang等[25]研究相类似。此外研究结果还显示，治疗后观察组患者KPS评分增加程度明显高于对照组(P<0.05)，这表明脾多肽注射液对老年肺癌患者因化疗后不良反应所致的全身状况降低具有一定改善作用，该结果与宋伟安等[26]研究相一致。

综上所述，在老年肺癌患者采取TP化疗后，联合使用脾多肽注射液有助于改善其全身状况，维持免疫功能稳定，减轻化疗所致的感染或骨髓造血功能异常，故脾多肽注射液对老年肺癌TP化疗后具有较好的辅助疗效，临床值得应用。