IVF/ICSI失败患者再次治疗时不同促排方案的临床分析

吴晶晶，王 超，徐文娟，周 平

体外受精-胚胎移植(invitrofertilization and embryo transfer,IVF-ET)对于不孕人群来说是一种有效的治疗方法，而超促排卵是IVF-ET的重要环节之一。经典的长方案或拮抗剂方案通常是不孕症患者控制性促排卵的首选方案，仍然有相当一部分人群并未得到满意的结局。黄体期促排是近几年新出现的促排卵方案，因其用药简单及不受月经周期影响等优点，逐渐引起了生殖医学工作者的关注[1]。该方案能够在患者取卵后再次进行促排卵，缩短了2次促排卵的间隔时间，减少了随时间的延长可能导致的卵巢功能减退的负面影响。但同时，生殖科医师需要注意到既往体外受精/卵胞质内单精子显微注射(invitrofertilization/intracytoplasmic sperm injection,IVF/ICSI)失败的患者多为卵巢功能欠佳的人群，需考虑紧凑的促排卵对卵巢的刺激影响，因此，黄体期促排卵方案是否是此类人群的最优选择？微刺激促排卵方案因其对卵巢刺激小、使用安全的特点，临床上应用也比较广泛。对于此类人群，选择时间较为紧凑的黄体期促排卵方案还是对卵巢刺激较小的微刺激方案，目前尚未有此类研究。该研究回顾性分析在本院生殖中心接受IVF/ICSI助孕但是存在失败情况的患者，采用黄体期促排卵方案或微刺激方案进行治疗，探讨这2种促排卵方案在这类人群中的临床疗效。

1 材料与方法

1.1 研究对象回顾性分析2017年3月～2019年11月在安徽医科大学第一附属医院生殖中心行IVF/ICSI助孕的患者的基本资料及治疗情况，纳入标准：① 至少一次IVF/ICSI周期失败记录；② 促排卵方案为黄体期促排方案或微刺激方案；排除标准：① 生殖器官畸形；② 男方重度少弱精子症。研究共纳入649例患者，根据促排卵方案不同分为黄体期促排卵方案组(n=98例)，微刺激方案组(n=551例)，两组患者的年龄、不孕年限、体重指数(body mass index，BMI)、基础卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，FSH)、不孕因素、原发不孕比例及IVF比例等基础资料差异无统计学意义，见表1。

1.2 研究方法

1.2.1促排卵方案 ① 黄体期促排卵方案：促排取卵术后或自然周期排卵后，B超监测显示仍有直径≤10 mm的卵泡时开始使用促性腺激素药物(gonadotropins, Gn)，Gn量稍大于卵泡期促排剂量，根据卵泡生长情况及激素水平调整Gn量，连续应用至扳机日。② 微刺激方案：于月经第3天开始口服克罗米芬(clomifene citrate, CC)50～100 mg或来曲唑(letrozole，LE)2.5～5 mg至扳机日，用药5 d后加用Gn，根据卵泡生长发育情况及激素水平调整药物剂量，连续用药至扳机日。

表1 2种方案患者基本情况比较

1.2.2取卵、体外受精、胚胎质量观察及移植 上述2种促排卵方案均在当B超监测显示至少一个主导卵泡直径≥18 mm时，注射人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin，HCG)5 000～10 000 IU或艾泽250 μg扳机，促进卵成熟，约36 h后行经阴道超声引导下取卵。获得的卵子进行体外受精，以男方精子情况及既往受精状况为依据，来选择IVF或ICSI，培养胚胎并观察胚胎发育情况。综合患者自身情况及其他因素行新鲜胚胎移植或者冻融胚胎移植，冻存的胚胎于取卵后至少两个月经周期开始行自然周期或人工周期冻胚移植。

1.3 观察指标比较两组的Gn天数、Gn量、获卵数、MII数、2PN数、正常受精率、可移植胚胎数、周期取消率、种植率、临床妊娠率。移植后30 d左右行超声检查,若观察到1个或多个孕囊诊断为临床妊娠[2]。

2 结果

2.1 两组患者的促排情况及促排结局比较2种方案的Gn天数、获卵数、MII数、2PN数、可移植胚胎数、周期取消率差异均无统计学意义(P>0.05)，但是黄体期促排卵组的Gn总量大于微刺激方案促排卵组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

2.2 两组患者冻融周期临床结局比较2种方案中，黄体期促排卵组有69例行冻融胚胎移植，微刺激方案组有294例行冻融胚胎移植，两组的基础情况差异无统计学意义，胚胎种植率及临床妊娠率组间差异也无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表2 2种方案患者促排情况及促排结局比较

表3 2种方案患者冻融胚胎移植周期基础情况及临床结局比较

3 讨论

本研究回顾性分析并比较了2种促排卵方案在既往行IVF/ICSI助孕失败患者中的临床疗效，这类人群因一次或多次促排及移植后未获得良好的临床结局，需要进行新的周期治疗。年龄是影响女性生育能力的主要因素之一，通常将年龄大于35岁定为高龄，并有研究显示女性生殖力从30岁开始下降，35岁以后更为显著，主要表现在卵巢储备功能减退和卵子质量下降[3]，患者窦卵泡数减少，对药物反应差，相应的促排卵期Gn用量多，卵子数获得量少，甚至临床妊娠率也降低[4-5]。通过分析患者的临床资料发现这2种治疗方案的患者的平均年龄偏高，这与目前很多中心将此黄体期促排和微刺激方案应用于高龄、卵巢功能低下的人群的条件相符合。

黄体期促排卵方案是近几年出现的新的促排卵方案，有研究[6]显示在一个月经周期里有2～3个卵泡波，在黄体期观察到的小窦卵可能是没有闭锁，而是处于卵泡发育的早期阶段，如果此期的窦卵给予足量Gn刺激其发育，使之可以成长为成熟的卵泡。国内有研究者成功将该方案应用于临床，国外也有学者已经证实黄体期可以获得成熟的卵并且成功受精[7-8]。该方案一般是在自然周期排卵后或者促排取卵后继续使用促排卵药，一个月经周期可以取2次卵，缩短了治疗疗程并减少了患者的等待时间。年龄作为促排卵结局的独立影响因素，减少了患者的等待时间即意味者减少了年龄的增长对促排卵结局造成的可能的负面影响。但需要注意的是对于此类人群，尤其是明确卵巢低反应的人群，频繁的促排卵、取卵对卵巢增加的刺激使患者承受更多的生理及心理负担。除此之外，由于黄体期高水平的孕激素反馈抑制垂体释放LH，当卵泡接近成熟时，没有出现早发性LH峰，减少提前排卵的风险；不足之处是由于子宫内膜的不同步发育，不能行新鲜周期移植，鉴于此原因，取卵后需要冷冻胚胎[8-9]。微刺激方案使用低剂量的促排卵药物刺激卵巢，无降调节过程，对卵巢的刺激较小，副反应发生率低，医疗费用少，并且可以获得较好的临床结局，使其在临床上使用比较广泛，但也正因为其无降调节，会使排卵提前发生，导致该周期未获卵或无可移植胚胎，使周期取消率增加[10]。

本研究统计分析后发现黄体期促排与微刺激方案的周期取消率均较高(32.65%、28.13%)，这可能与所分析的特定人群有关，这类人群有IVF/ICSI治疗失败史且大部分卵巢功能欠佳。因此，在这类患者使用此类方案时需与患者做好解释沟通工作，避免因患者的实际结果与心理预期落差较大产生的医患矛盾。此项研究中，两种方案的临床妊娠率差异无统计学意义，这与一项关于黄体期促排在卵巢低反应患者的研究[11]结果相似。但是两组的Gn量进行比较后发现差异有统计学意义，微刺激方案的Gn量明显低于黄体期促排，这与大部分的临床研究结果相似，微刺激方案对卵巢的刺激小、Gn用量少，费用相对较低，可以减轻患者的经济负担。虽然微刺激方案相对而言Gn使用剂量少，但是黄体期促排也有其独特的优势，比如该方案可以在卵泡期取卵后继续促排取卵，增加单个月经周期的卵子或胚胎获得率。近年来，关于此类人群的促排卵方案的选择临床医师也做了诸多尝试，比如加入生长激素、脱氢表雄酮进行预处理治疗等[12-13]。考虑到本研究只分析了2种促排方案，今后将进一步分析更多促排方案在此类人群的疗效，观察指标更加细化。

综上所述，黄体期促排卵方案及微刺激方案可使部分IVF/ICSI失败患者实现满意结局，具有一定的实用价值，但在此类人群中这2种方案并没有显示出哪一种方案具有更适宜的特点。