不同肾小球滤过率评估公式在2型糖尿病患者中的适用性

朱思梦，倪连松

（1.温州医科大学 第一临床医学院，浙江 温州 325035；2.温州医科大学附属第一医院 内分泌科，浙江 温州 325015）

糖尿病肾病作为糖尿病严重的微血管并发症之一，已成为终末期肾脏病的主要原因[1]。糖尿病肾病的诊断主要取决于尿白蛋白和肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）的水平。常用的GFR评估公式包括C-G公式、简化MDRD公式、改良的MDRD中国公式（MDRDC公式）和CKD-EPI公式、CysC公式及Cr联合CysC公式等，了解何种评估公式更适用于2型糖尿病（type 2 diabetes，T2DM）患者具有重要意义，可以帮助我们诊断、早期干预，延缓糖尿病肾病进展。本研究比较4种不同GFR评估公式，探讨哪种公式更符合中国T2DM人群。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2014年9月至2016年9月于温州医科大学附属第一医院内分泌科入院诊断为T2DM的患者322例（依据1999年WHO糖尿病诊断及分型标准确诊），排除有各种急性病变及严重脏器功能不全及使用影响血肌酐药物的患者，其中女132例，男190例，年龄（59.2±11.6）岁。

1.2 标本采集及数据收集 详细记录患者的一般情况，包括血清肌酐、24 h尿量、尿肌酐、病程、身高、体质量、BMI、年龄、性别、空腹血糖、低密度脂蛋白胆固醇、尿白蛋白。血清肌酐在禁食12 h后于次日清晨抽取血标本，在2 h内送至本院生化室进行酶法测定。

1.3 计算24 h内生肌酐清除率（24-hour endogenous creatinine clearance，24 h-Ccr） 在试验前2～ 3 d，嘱患者禁食肉类，防止从食物中摄入过多肌酐对结果造成影响。其他饮食照常，但减少高强度的运动或体力劳动。24 h-Ccr=[尿肌酐浓度×24 h尿量/（血浆肌酐浓度·60·24）]（mL/min）尿肌酐浓度单位：μmol/L，尿量单位：mL，血浆肌酐浓度单位：μmol/L。

1.4 根据4种GFR评估公式计算GFR

1.4.1 C-G公式：首先估计Ccr：Ccr（mL/min）= [140-年龄（岁）]×体质量（kg）×Scr（mg/dL）-1× 72-1（×0.85女性）[2]，乘以0.84 转化为GFR；计算BSA：BSA=0.007184×体质量（kg）0.425×身 高（cm）0.725；用BSA对C-G公式计算的GFR标准化：GFR=Ccr×0.84×1.73/BSA。

1.4.2 简化MDRD公式：GFR=186×Scr（mg/dL）-1.154× 年龄（岁）-0.203（女性×0.742）[3]。

1.4.3 改良的MDRD中国公式：GFR=175×Scr（mg/dL）-1.234×年龄（岁）-0.179（女性×0.79）[4]。

1.4.4 CKD-EPI公式：GFR=141×min[Scr（mg/dL）/ k，1]α×max[Scr（mg/dL）/k，1]-1.209×0.993age× 1.018（女性）；其中k女性为0.7、男性为0.9，α女性为-0.329、男性为-0.411，min指取Scr/k或1中的最小值，max指取Scr/k或1中的最大值[5]。

1.5 统计学处理方法 应用统计学软件SPSS25.0和MedCalc进行资料分析。各评估公式估算的肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）符合标准肾小球滤过率（residual glomerular filtration rate，rGFR）±15%、±30%、±50%的病例数比值分别代表各公式15%准确度（P15），30%准确度（P30）和50%准确度（P50）。精确度及偏差使用Bland-Altman图进行分析。使用ROC曲线判断各公式的诊断价值。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 eGFR与rGFR的相关系数及各公式的精确度、偏差及准确度分析 Spearman相关分析显示，各eGFR与rGFR均呈正相关，其中CKD-EPI公式与rGFR的相关性最好。Bland-Altman图提示以CKD-EPI公式精确度最好，为113。以简化MDRD公式的偏差绝对值最小。从各eGFR的准确度来看，CKD-EPI公式估算的GFR值准确度最好，其次各公式准确度从高到低依次为C-G公式、简化MDRD公式、改良的MDRD中国公式。见表1。

表1 各eGFR与rGFR的相关系数及精确度、偏差、准确度

2.2 4种评估公式诊断肾功能不全的ROC分析 ROC曲线分析发现C-G公式诊断CKD的曲线下面积为0.889，简化MDRD公式诊断CKD的曲线下面积为0.898，改良的MDRD中国公式诊断CKD的曲线下面积为0.892，CKD-EPI公式诊断CKD的曲线下面积为0.898。改良的MDRD中国公式、CKD-EPI公式诊断CKD的ROC曲线下面积相等且最大，特异度为89.92%，CKD-EPI公式的敏感度为87.84%，特异度为87.90%，差异有统计学意义（P＜0.05）。见图1。

图1 eGFRC-G、eGFR简化MDRD、eGFRMDRDC、eGFRCKD-EPI的ROC曲线

2.3 不同年龄组各eGFR与rGFR的相关系数及精确度、偏差、准确度分析 不管在18～60 岁组还是≥60岁组，CKD-EPI公式与rGFR的相关性均最好，P30、P50均最高，精确度均最大。在18～60岁组，以简化MDRD公式的偏差绝对值最小。在≥60岁组，以CKD-EPI公式的偏差绝对值最小。见表2。

2.4 不同HbA1c组eGFR的偏差、精确度、准确度分析 在HbA1c≤7%组，以简化MDRD公式的偏差绝对值最小，CKD-EPI公式精确度最大，准确度最高。在 HbA1c＞7%组，以简化MDRD公式的偏差绝对值最小，CKD-EPI公式精确度最大，准确度最高。见表3。

表2 不同年龄下各eGFR与rGFR的相关系数及偏差、精确度、准确度

表3 不同HbA1c下eGFR的偏差、精确度、准确度

3 讨论

慢性肾脏疾病（chronic kidney disease，CKD）在发达国家和发展中国家很常见，目前已被认为是一个公共卫生问题，在一般人群中有10%～15%的成年人存在CKD[6]，因此早期发现CKD，特别是在糖尿病高危人群中，成为最具成本效益的策略。横断面调查结果显示，部分糖尿病患者无尿白蛋白排泄异常，但已经存在GFR下降，提示尿白蛋白阴性者也可能存在肾脏疾病，GFR可作为糖尿病肾病的诊断依据之一[7]。GFR可由不同的GFR评估公式计算所得。

CKD流行病学协作组按照性别、种族及血清肌酐水平进行分组，使用酶法测定血清肌酐，开发了CKDEPI公式。这一研究人群中包含正常人群，因此当GFR较高时，CKD-EPI公式的准确性及精确性更高[5]。 在糖尿病患者中，CKD-EPI公式的研究结果是矛盾的。一些研究认为CKD-EPI公式并没有比MDRDC公式表现得更好[8-11]。然而其他研究报告认为CKD-EPI公式在估算肾功能方面略好一些[12-15]。

本研究中C-G公式、简化MDRD公式、MDRDC公式、CKD-EPI公式eGFR与24 h-Ccr的相关系数均大于0.7，表示这4种估算公式eGFR与rGFR均有显著的相关性，其中CKD-EPI公式与rGFR具有最高的相关性。CKDEPI公式的P15、P30、P50均明显大于其余公式，提示CKD-EPI公式在上述4个公式中具有最高的准确度。同时CKD-EPI公式具有最高的精确度，诊断慢性肾功能不全的ROC曲线下面积最大。并且在不同年龄及HbA1c下CKD-EPI公式仍具有最大的精确度，最高的准确度，因此本研究认为CKD-EPI公式最适于我国T2DM患者GFR的评估。

正常老年人群GFR 随年龄增长而呈现下降的趋势，AGARWAL[16]报道称人类20 岁时GFR= 111 mL/（min·1.73 m2），以后每10 年降低 4.9 mL/（min·1.73 m2）。本研究将数据根据年龄进行分层分析，分层后发现无论在年龄≥60岁组或是18～60岁组，CKD-EPI公式估测的GFR与rGFR的误差范围均最小，即精确度最大。STEVENS等[17]进行的一项研究证实了在年轻个体（＜60岁）中CKD-EPI公式比MDRDC公式具有更好的估算结果。然而，其他的研究结果表明MDRDC公式更准确地预测了老年受试者的GFR[18]。这与本研究在老年人（≥60岁）中CKD-EPI公式具有更精确的估算结果不一致。不一致的原因可能是本研究中的老年人的GFR平均值 较高，达82.8 mL/（min·1.73 m2）。而GUO等[19]在21 723例老年糖尿病患者中比较了CG公式、BIS 1公式、MDRD公式、MDRDC公式、CKD-EPI公式、亚洲CKDEPI和瑞金方程的应用价值，发现精确的GFR值在老年糖尿病患者中很难用基于肌酐的公式来估计。

有研究发现GFR与HbAlc之间成正相关[20]，但也有研究表明GFR与HbAlc间无相关性[21]。本研究发现，随着HbA1c的升高，各公式GFR也明显增加，但差异无统计学意义。无论HbAlc水平如何，CKDEPI公式的准确度都明显高于其他公式，其估计值在测量值30%范围内的病例百分数分别为73.0%和74.1%，均大于70%，提示CKD-EPI公式的准确度较高，同时CKD-EPI公式的精确度在不同HbAlc水平下均最大。

寻求精准的GFR评估公式是我们的目标，本研究只纳入322例患者，需进一步增加样本量。并且以内生肌酐清除率作为金标准，本身存在一定的误差，使用99mTc-DTPA等外源性物质作为金标准将更加准确。同时本研究收集的病例分期不均衡，CKD4、CKD5期的病例数较少，后续研究会增加两期的病例数。影响GFR的因素较多，后期将进行更加细化的研究。