雷公藤治疗类风湿关节炎生殖系统不良事件发生率的meta分析

高扬白健 王仁一

[摘要] 目的 系统评价雷公藤治疗类风湿关节炎患者生殖毒性不良反应。 方法 检索PubMed、EMbase、Cochrane Library、Web of Science、CNKI、CBM、万方、维普等数据库，从建库至2020年1月所有雷公藤治疗类风湿关节炎的随机对照试验，检索关键词“雷公藤多苷”“雷公藤多甙”“雷公藤”“类风湿关节炎”“类风湿性关节炎”“痹证”“痹病”。针对出现生殖系统毒性不良反应的文献，使用Jadad量表评分，并采用软件RevMan5.3对其生殖系统毒性的发生率进行分析。 结果 共检索并分析1454篇文献，经过筛选，其中22篇文献符合纳入标准，累计样本量2085例，实验组（雷公藤）924例，对照组（非雷公藤）1161例。与对照组比较，实验组月经不调、闭经和精子活力下降发生率升高（RR = 4.58，95%CI：2.65～7.92，P < 0.000 01;RR = 4.97，95%CI：1.81～13.63，P = 0.002;RR = 11.02，95%CI：2.73～44.44，P = 0.0007）。 结论 患者使用雷公藤在一定程度上會出现生殖系统的毒副作用，在临床用药应注意防治。但由于可纳入文献有限，上述结果还需更高质量的随机对照试验研究进一步验证。

[关键词] 雷公藤;类风湿关节炎;生殖毒性;Meta分析

[中图分类号] R274          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）08（a）-0110-05

[Abstract] Objective To systematic evaluate reproductive toxicity adverse of Tripterygium wilfordii in the treatment of patients with rheumatoid arthritis. Methods PubMed， EMbase， Cochrane Library， Web of Science， CNKI， CBM， Wanfang， VIP and other databases were searched. From the establishment of the database to January 2020， all randomized controlled trials of Tripterygium wilfordii in the treatment of rheumatoid arthritis were searched for the key words of “Tripterygium wilfordii multiglucoside”， “Tripterygium wilfordii polyglycoside”， “Tripterygium wilfordii”， “rheumatoid arthritis”， “rheumatoid arthritis”， “arthralgia syndrome” and “arthralgia”. According to the literature of reproductive toxicity， Jadad scale was used to score and RevMan5.3 software was used to analyze the incidence of reproductive toxicity. Results A total of 1454 articles were searched and analyzed. Twenty-two of them met the inclusion criteria. Total sample size was 2085 cases， including 924 cases in experimental group （Tripterygium wilfordii） and 1161 cases in control group （non Tripterygium wilfordii）. Compared with control group， the incidence of menstrual disorder， amenorrhea and sperm motility decreased in experimental group increased （RR = 4.58， 95%CI： 2.65-7.92， P < 0.000 01; RR = 4.97， 95%CI： 1.81-13.63， P = 0.002; RR = 11.02， 95%CI： 2.73-44.44， P = 0.0007）. Conclusion The side effects of reproductive system toxicity will appear in patients using Tripterygium wilfordii to a certain extent. However， due to the limited literature available， the above results need to be further verified by higher quality randomized controlled trials.

[Key words] Tripterygium wilfordii; Rheumatoid arthritis; Reproductive toxicity; Meta-analysis

类风湿关节炎（RA）是一种以关节滑膜炎为特征的慢性全身性自身免疫性疾病，近年已被发达国家列为对人类健康影响最大的五大疾病之一。雷公藤治疗RA相关研究报告较多，雷公藤提取物可有效延缓RA的骨破坏，现代药理研究表明其还有免疫抑制、抗炎止痛及类激素样的作用[1]。雷公藤是治疗RA的常规用药，目前报道雷公藤的毒副作用以消化系统、血液系统、骨破坏等居多，生殖系统毒性也有报道。针对雷公藤治疗RA的生殖毒性相关系统评价鲜有报道，因此，本研究全面评价雷公藤的生殖系统毒性（如月经不调、精子减少），为今后采取措施减少或减轻生殖系统毒副作用提供线索，为临床应用和科学研究提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

系统检索雷公藤治疗RA的随机对照试验（ARA）和临床对照实验（CCT）;患者的年龄、性别、病例来源不限;明确诊断为RA，诊断沿用美国风湿病学会（CRA）1987年修订的分类标准[①关节内或周围晨僵持续至少1 h;②至少同时有3个关节区软组织肿胀或积液;③腕、掌指、近端指间关节区中，至少1个关节区肿胀;④对称性关节炎;⑤有类风湿结节;⑥类风湿因子阳性;⑦X线改变。符合以上7项中4项者可诊断为RA（第1～4项病程至少持续6周）][2];干预措施为采用雷公藤或雷公藤提取物，用药时间≥12周;报道了生殖系统毒性不良事件;语种限定为中英文;盲法与分配隐藏不限。

1.2 排除标准

①干预措施为雷公藤中药复方;②干预措施为雷公藤酒剂、酊剂、糖浆等自制剂;③数据、信息不完整文献;④动物实验研究文献;⑤重复发表文献;⑥案例分析及综述。

1.3 检索策略

计算机检索PubMed、EMbase、Cochrane Library、Web of Science、CNKI、CBM、萬方资源数据库及维普数据库。时间从建库至2020年1月系统检索雷公藤治疗RA出现生殖系统毒性的文献研究，检索关键词为“雷公藤多苷”“雷公藤多甙”“雷公藤”“类风湿关节炎”“类风湿性关节炎”“痹证”“痹病”，同时手工检索补充未被纳入研究。

1.4 数据收集与分析

1.4.1 文献的筛选  ①两人及以上检索文献，排除不符合文献;②排除副作用为非生殖毒性文章;③对文章具体信息有疑问时，联系作者确定具体信息或通过第三方评定裁决。

1.4.2 文献质量评价  采用Jadad评分判定文献的质量，内容主要为随机序列的产生;是否有随机化隐藏;是否采用盲法;是否实验对象有脱落。两人分别对纳入文献进行评价，再共同核对，遇有分歧若无法协商判定需与第3人进一步讨论。每个条目为1分，低质量文献总分<3分，≥3分为高质量文献。

1.5 统计学方法

应用RevMan 5.3进行统计分析，计数资料使用相对危险度（RR）作为效应尺度，用95%可信区间（CI）表示。计量资料根据测量单位是否相同有所区别，当研究对同一疗效指标采用同样的量表测量时，计算加权均数差（WMD）及其95%CI，绘制meta分析森林图。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献纳入

文献检索及结果显示（图1），总共检出1454篇文献，中文1398篇文献，英文56篇文献，经过筛选最终纳入22篇[3-24]。纳入的文献中，由18篇中文文献和4篇英文文献组成。累计样本量2085例，其中使用雷公藤或雷公藤提取物治疗为实验组共924例，使用其他方法治疗为对照组共1161例。

2.2 基本资料及Jadad评分

在纳入的22篇文献（表1）中，通过Jadad评分6分2篇[7，19]，5分2篇[3，22]，4分2篇[14，23]。余16篇文章只提及为随机实验，未描述具体方法。有1篇为盲法，有2篇涉及失访和退出。

2.3 meta分析结果

2.3.1 月经不调发生率的meta分析  纳入的16篇文献[4-6，8-14，17-18，21-24]中报道了雷公藤治疗RA出现月经不调现象，结果显示，实验组的月经不调发生率高于对照组，差异有统计学意义（RR = 4.58，95%CI：2.65～7.92， P < 0.000 01）。见图2。

2.3.2 闭经发生率的meta分析  纳入的6篇文献[3-4，7，15-16，19]中报道了雷公藤治疗RA出现闭经现象，结果显示，实验组闭经发生率高于对照组，差异有统计学意义（RR = 4.97，95%CI：1.81～13.63，P = 0.002）。见图3。

2.3.3 精子活力下降或数量减少发生率的meta分析  纳入的4篇文献[4，8，10，20]中报道了雷公藤治疗RA出现精子活力下降或数量减少现象，结果显示，实验组精子异常发生率高于对照组，差异有统计学意义（RR = 11.02，95%CI：2.73～44.44，P = 0.0007）。见图4。

3 讨论

RA的主要原因是自身免疫功能紊乱，临床上出现炎症改变，涉及骨关节、滑膜腔及血管。RA在中医学中属于“痹证”范畴。其特点为病情缓慢发展但难以自愈，疼痛多似风，走窜不定，遇寒遇湿有加重倾向，治疗上以祛风散寒除湿为主要原则[25]。而RA急性期多为热证，治疗上则多需清热利湿，活血止痛。

雷公藤是天然的中药材，主要有清热解毒、活血止痛、驱风通络的作用。现代研究表明，雷公藤的有效提取物在免疫调节、抗炎消肿、抑制肿瘤生长方面有良好的效果[26]。但是在治疗疾病的同时，往往也伴随着严重的毒副作用，例如可出现胃肠道反应、肝酶升高、白细胞下降、皮肤黏膜变态反应以及女性月经不调或闭经、男性精子活性下降或精子数量减少等。近年来雷公藤的副作用之一生殖毒性受到各个临床科室极大的关注。本研究结果显示，雷公藤有明确的生殖系统不良反应，女性可以出现月经减少、月经周期不规律、闭经，男性可以出现精子活力下降、精子数量减少，差异有统计学意义。其中一篇文献[21]出现明显差异性，治疗方式为雷公藤与甲氨蝶呤对比，结果显示，甲氨蝶呤较雷公藤而言有更严重的生殖毒性。结果提示，雷公藤有较明显的生殖系统不良反应，对于育龄期妇女及成年男性都要注意谨慎使用。

本研究最后筛选出的文章中有6篇高质量文献，剩余文献评分略低是因为随机方法、隐藏分配等具体措施未有明确描述，是否采用盲法或患者是否有脱落未交待清楚。缺乏远期观察随访也是所纳入研究的一个通病，在治疗结束后，观察患者随着时间的延长，雷公藤对于RA患者生殖系统毒性的影响是否改变，未能了解更多。我们期待有更高质量临床试验研究报道出现，以便做出更加具有可靠性和临床指导意义的评价结果。

[参考文献]

[1]  朱光昭，韩晓晨，王翰洲，等.雷公藤治疗类风湿关节炎骨破坏的系统评价和Meta分析[J].中国中药杂志，2019， 44（15）：3358-3364.

[2]  葛均波，徐永健.内科学[M].8版.北京：人民卫生出版社，2013：364-367.

[3]  Tao XL，Sun Y，Dong Y，et al. A prospective controlled double-blind cross-over study of tripterygium wilfodii hook F in treatment of rheumatoid arthritis [J]. Chin Med J，1989， 102（5）：327-332.

[4]  胡秀慧.中西医结合治疗类风湿性关节炎72例疗效观察[J].浙江中医学院学报，1995，19（4）：24-25.

[5]  费立升，刘加军.雷公藤多甙与转移因子联合治疗类风湿性关节炎疗效观察[J].康复与疗养杂志，1997，12（2）：15-16.

[6]  孙瑞华，林宗广.“正清风痛宁”治疗类风湿性关节炎38例疗效观察[J].上海中医药杂志，1999（2）：21-23.

[7]  Tao XL，Younger J，Fan FZ，et al. Benefit of an extract of tripterygium wilfordii hook F in patients with rheumatoid arthritis：a double-blind，placebo-controlled study [J]. Arthr Rheumat，2002，46（7）：1735-1743.

[8]  王夜，靳端阳，马艳平.痹痛安胶囊治疗类风湿性关节炎100例疗效观察[J].中国中西医结合杂志，2003，23（7）：511-513.

[9]  沈瑞子，邱仁斌，邓惠文.青风藤汤治疗类风湿性关节炎45例疗效观察[J].新中医，2004，39（9）：26-27.

[10]  杨文炎，赵秀玲，崔秀兰，等.加味四妙勇安胶囊治疗类风湿性关节炎的临床研究[J].光明中医，2004，19（5）：40-42.

[11]  叶天申，谢文霞，张劲军.巴布剂穴位贴敷治疗活动期类风湿性关节炎33例临床研究[J].江西中医学院学报，2005，17（6）：23-24.

[12]  谌曦，李华.正清风痛宁治疗类风湿性关节炎的临床研究[J].安徽中医学院学报，2005，24（1）：9-11.

[13]  刘晋华，张喜旺，尹晓飞，等.祛风活络丸治疗类风湿性关节炎临床疗效评价[J].中国药师，2006，9（5）：425-427.

[14]  涂胜豪，胡永红.雷公藤治疗类风湿关节炎的疗效和生活质量评价[J].湖南中医学院学报，2006，26（2）：25-27.

[15]  鄒蕴珏.桂枝芍药知母汤加味治疗类风湿关节炎30例临床观察[J].中国中医急症，2007，16（6）：672-673.

[16]  徐长松，周学平.补肾清络方治疗类风湿性关节炎临床研究[J].吉林中医药，2008，28（2）：110-111.

[17]  王慧.毒痹消治疗类风湿关节炎临床观察[J].天津药学，2008，20（1）：44-46.

[18]  李亚萍.正清风痛宁缓释片治疗类风湿关节炎疗效观察[J].中医正骨，2008，20（4）：50.

[19]  Mansky RG，Wilson M，Fleischmann R，et al. Comparison of tripterygium wilfordii hook F versus sulfasalazine in the treatment of rheumatoid arthritis [J]. Ann Internal Med，2009，151（4）：229.

[20]  陈英，曹晶晶，杨卫杰.电针加艾条温和灸治疗类风湿关节炎40例[J].光明中医，2011，26（6）：1173-1174.

[21]  杨竹.雷公藤片治疗类风湿性关节炎74例[J].中国药业，2011，20（14）：76-77.

[22]  Lv QW，Zhang W，Shi Q，et al. Comparison of tripterygium wilfordii hook F with methotrexate in the treatment of active rheumatoid arthritis （TRIFRA）：a randomised controlled clinical trial [J]. Ann Rheumat Dis，2014，74（6）：1078-1086.

[23]  赵晋辉，李晓梅.类风湿专方治疗类风湿关节炎临床观察[J].山西中医，2014，30（2）：37-38.

[24]  袁作武，游济洲，陈海丽.中药配伍对雷公藤治疗育龄女性类风湿关节炎减毒增效的研究[J].风湿病与关节炎，2018，7（7）：28-32.

[25]  姜泉，王海隆，巩勋，等.类风湿关节炎病证结合诊疗指南[J].中医杂志，2018，59（20）：1794-1800.

[26]  王翰洲，朱光昭，杨豫正，等.雷公藤多苷片治疗类风湿关节炎作用于IL-23/IL-17轴相关细胞因子的系统评价和meta分析[J].中国医药导报，2020，17（12）：128-132.

（收稿日期：2020-05-13）