肿瘤直径>1 cm甲状腺乳头状癌的淋巴结转移规律及危险因素分析

李小磊，庄大勇，贺青卿，周鹏，岳涛，郑鲁明，范子义，于芳

甲状腺癌约占内分泌系统恶性肿瘤的90%，占人类恶性肿瘤的3.1%[1]。近年来，甲状腺癌已成为发病率增长最快的实体肿瘤，中国癌症登记中心统计2015年中国甲状腺癌新发90 000例，死亡6 800例[2]。其中，甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinoma, PTC)是其最主要的病理类型，约占89.9%，早期PTC即可发生颈部淋巴结转移[3]。颈部淋巴结清扫是其主要的治愈性治疗手段。由于目前对于肿瘤直径>1 cm PTC的颈部淋巴结转移规律认识不充分，致使颈部淋巴结清扫的范围存在较大争议。分析既往患者的临床资料，规范和优化手术清扫范围，对降低术后复发转移、改善患者预后有重要意义。本研究通过回顾性分析我院过去20年间行甲状腺全切+颈部中央区和侧区淋巴结清扫的685例肿瘤直径>1 cm的PTC患者的临床资料，归纳其颈部淋巴结转移规律，分析其淋巴结转移的高危因素，为规范手术清扫范围提供临床证据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取1998年3月至2018年4月在解放军第960医院甲状腺乳腺外科收治的685例患者，均经病理诊断为PTC，肿瘤直径>1 cm，均于我院初次行甲状腺全切+颈部中央区和侧区淋巴结清扫手术。685例患者中男163例(23.8%)，女522例(76.2%)；年龄10～77(44.9±12.3)岁。本研究通过我院伦理委员会的审批。

1.2 手术方式 685例患者中行开放甲状腺切除手术582例：采取传统手术方法进行，在颈部沿皮纹取长弧形、或大L型或倒Y型手术切口。行达芬奇甲状腺切除手术103例：术前1 d，在超声引导下于甲状腺内注射纳米炭。气管插管全身麻醉后，采用双侧腋窝乳晕入路(BABA)建立皮下隧道，置入Trocar，接镜头臂及3个机械手臂，切开白线，显露气管，离断峡部，离断上下极血管，注意保护甲状旁腺和喉返神经，切除甲状腺，用标本袋取出，送术中快速冰冻病理，根据病理结果决定是否行甲状腺全切及淋巴结清扫范围。用3 000 ml蒸馏水反复冲洗，彻底止血，将两根负压引流管分别放置于甲状腺床和侧区，从左乳晕切口和右腋窝切口引出固定。具体手术操作步骤见参考文献[4-5]。手术由取得达芬奇手术资质的同一位医生完成。

1.3 手术范围 术中根据快速冰冻病理结果决定手术范围。本研究中所有患者均行甲状腺全切除。淋巴结清扫范围：①双侧及峡部甲状腺癌患者行双侧中央区(Ⅵ)淋巴结清扫；②术前B超提示颈侧区淋巴结转移且细针穿刺细胞学提示可疑阳性癌细胞，则行患侧Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ区淋巴结清扫术；③术中快速冰冻病理结果提示中央区淋巴结转移，行患侧预防性Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ区淋巴结清扫术；④如Ⅴ区怀疑有淋巴结转移，则行Ⅴ区淋巴结清扫术。本研究中所有患者均行Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ区淋巴结清扫术。

2 结果

2.1 手术并发症发生情况 共有197例术后出现并发症。其中16例(2.34%)术后出血，需要手术止血；19例(2.78%)出现乳糜漏；148例(21.6%)患者术后出现低钙血症或暂时性甲状旁腺功能减退；14例(2.04%)出现暂时性喉返神经损伤，无患者出现永久性甲状旁腺功能减退或永久性喉返神经损伤。1例患者因肿瘤侵犯环状软骨和气管行全喉切除术。

2.2 淋巴结转移情况 共有542例出现颈部淋巴结转移，总转移率79.1%。其中，490例出现中央区淋巴结转移，转移率71.5%；378例患者出现侧区淋巴结转移，转移率55.2%。在中央区转移的490例患者中，有326例出现侧区淋巴结转移，占66.5%。在未发生中央区转移的195例患者中，有52例出现侧区淋巴结转移，即为“跳跃性”转移，占26.7%。

2.3 颈部中央区淋巴结转移的危险因素分析 男性、年龄<55岁、肿瘤大、多灶性、包膜侵犯、不合并结节性甲状腺肿的PTC患者有更高的颈部中央区淋巴结转移率，差异有统计学意义(P<0.05)；而是否合并桥本甲状腺炎或甲状腺腺瘤患者的中央区淋巴结转移率差异无统计学意义(P>0.05，表1)。将以上6个有统计学意义的参数纳入Logistic多因素回归模型，结果显示年龄<55岁、男性、双侧性、有包膜侵犯是中央区淋巴结转移的独立危险因素(表2)。

表1 不同临床特征PTC患者的颈部中央区淋巴结转移率比较

表2 颈部中央区淋巴结转移的多因素Logistic回归分析

2.4 颈部侧区淋巴结转移的危险因素分析 肿瘤直径越大、多灶、双侧肿瘤、包膜侵犯、不合并结节性甲状腺肿的PTC患者有更高的颈侧区淋巴结转移率，差异有统计学意义(P<0.05)。而不同性别、年龄、是否合并桥本甲状腺炎、是否合并甲状腺腺瘤患者的侧区淋巴结转移率差异无统计学意义(P>0.05，表3)。将上述5个有统计学意义的参数纳入Logistic多因素回归模型，结果显示侵犯包膜、不合并结节性甲状腺肿是影响侧区淋巴结转移的独立危险因素(表4)。

表3 不同临床特征PTC患者的颈侧区淋巴结转移率比较

表4 颈侧区淋巴结转移的多因素Logistic回归分析

3 讨论

近些年来，甲状腺癌的发病率呈快速上升趋势，引起人们的极大关注。乳头状癌是最常见的病理类型，颈部淋巴结转移出现早，30%～80%的PTC患者在确诊时即出现颈部淋巴结转移。颈部淋巴结转移是患者复发率增高和存活率下降的危险因素。手术是治疗甲状腺癌的根本方法，规范的手术方式和彻底的淋巴结清扫是目前公认的治疗策略。因此，深入研究PTC颈部淋巴结转移规律和危险因素对指导和规范甲状腺癌手术范围具有重要意义。

目前，PTC的规范手术方法为甲状腺切除+预防性中央区淋巴结清扫已达成共识并在全国范围内推广[6]。对于肿瘤直径>1 cm的PTC，多个指南指出，应仅在有侧区淋巴结转移指征时才进行治疗性侧区淋巴结清扫，不建议行预防性侧区淋巴结清扫[7-8]，但是该推荐仍存在较大争议。部分研究认为，对临床无淋巴结转移(cN0期)的PTC患者来说，在规范行中央区淋巴结清扫的基础上，对肿瘤直径>1 cm的患者应积极行预防性颈侧区淋巴结清扫，以提高隐匿性转移灶的检出率，并于术后给予131Ⅰ治疗，以降低术后局部复发几率[9-10]。

本研究对我科既往20年初次手术治疗的685例肿瘤直径>1 cm的PTC患者资料进行回顾性分析发现，这些患者颈部淋巴结转移率高达79.1%，其中中央区淋巴结转移率为71.5%。说明对于肿瘤直径>1 cm的PTC应常规行规范的中央区淋巴结清扫，此结果再次证实国内指南要求行中央区淋巴结清扫的必要性。而2015年美国甲状腺协会(ATA)发布指南，对T1～T2期(肿瘤直径≤4 cm)、非侵袭性、cN0期的PTC，仅行甲状腺切除即可，而不行预防性中央区淋巴结清扫；对T3～T4期(肿瘤直径>4 cm)的PTC才行预防性中央区淋巴结清扫[8,11]。遵照该指南，将会有71.5%的T1～T2期患者因未行中央区淋巴结清扫而可能术后复发，甚至行二次手术。

本研究发现男性、年龄<55岁、肿瘤直径>2 cm、多灶、双侧肿瘤、侵犯包膜、不合并结节性甲状腺肿的PTC患者有更高的颈部中央区淋巴结转移率(P<0.05)。多因素回归分析发现年龄<55岁、男性、双侧肿瘤、侵犯包膜是影响中央区淋巴结转移的独立危险因素。既往研究表明，年龄越小患者的颈部中央区淋巴结转移率越高；年龄≤45岁是颈部淋巴结转移的独立预测因子[12-14]。在第八版美国癌症联合委员会(AJCC)甲状腺癌的TNM分期中[15]，将年龄切点上调至55岁，本研究也以55岁作为分界点，结果发现<55岁患者的颈部中央区淋巴结转移率更高，与之前的研究一致。虽然PTC以女性多见，但男性的淋巴结转移率更高，与既往研究结论一致[16]。PTC转移与肿瘤直径关系密切，本研究中肿瘤直径>1 cm PTC患者的中央区淋巴结转移率较高，且肿瘤直径>4 cm的PTC患者较少，可能无法完全真实反映肿瘤直径>1 cm PTC淋巴结转移与肿瘤直径之间的关系。是否侵犯包膜是评估PTC进展和术后复发风险的重要参数。ATA指南仅建议对肿瘤直径>4 cm或有包膜侵犯的PTC行中央区清扫，充分强调包膜侵犯的重要指导意义。本研究也发现包膜侵犯是中央区和侧区淋巴结转移的独立预测因子。大多数PTC有多灶性，本研究中多灶癌占55.4%，因所有患者均行甲状腺全切术，所以多灶癌检出率会更高些，多灶癌和双侧癌的颈部中央区淋巴结转移率更高。总之，对于肿瘤直径>1 cm的PTC患者应常规行规范的颈部中央区淋巴结清扫术。

在本研究中，685例肿瘤直径>1 cm PTC患者的侧区淋巴结转移率为55.2%；在有中央区淋巴结转移的患者中，侧区淋巴结转移率升高至66.5%。张润方等[9]发现，肿瘤直径>1 cm PTC患者的颈侧区淋巴结转移率为61.9%，显著高于甲状腺微小乳头状癌，与本研究结果一致。这些结果均表明肿瘤直径>1 cm PTC的颈侧区淋巴结转移率较高。本研究发现肿瘤直径越大、多灶、双侧肿瘤、包膜侵犯、不合并结节性甲状腺肿PTC的颈部侧区淋巴结转移率更高，差异有统计学意义。多因素分析发现，侵犯包膜、不合并结节性甲状腺肿是影响侧区淋巴结转移的独立危险因素。总之，应对肿瘤直径>1 cm，尤其是多灶癌、双侧肿瘤、侵犯包膜、不合并结节性甲状腺肿、中央区有淋巴结转移的患者常规行预防性侧区淋巴结清扫，减少术后局部复发。但需要指出的是，颈侧区淋巴结清扫存在一定的手术难点，适当扩大手术范围要建立在较高超的手术技巧和丰富的临床经验基础上，在保证手术效果的情况下，尽可能降低手术并发症的发生，同时避免因清扫范围不彻底造成的二次手术。

综上所述，对于肿瘤直径>1 cm的PTC患者，其颈部中央区和侧区淋巴结转移率较高，应在常规进行规范的治疗性中央区淋巴结清扫的同时，积极行预防性侧区淋巴结清扫，尤其是对于侵犯包膜、多灶癌、双侧肿瘤、不合并结节性甲状腺肿的患者，以全面评估患者的疾病进展情况，指导术后131Ⅰ治疗，减少术后局部复发风险，减少二次手术率，改善患者生存率。