某三级医院肿瘤/血液疾病患者碳青霉烯类抗菌药物临床应用分析

朱 昆，马海明，姜东莉，王 颖（吉林大学中日联谊医院药学部，吉林 长春 130021）

碳青霉烯类抗菌药物为广谱β-内酰胺类药物，对革兰阴性菌、革兰阳性菌以及厌氧菌，包括产超广谱β-内酰胺酶（extended-spectrumβ-lactamase，ESBL）的病原菌均有强大抗菌作用[1-2]。近年来，随着细菌耐药率的不断增加，碳青霉烯类药物使用频率快速增长，耐碳青霉烯类药物菌株检出率大幅上升，加大了临床治疗难度[3-4]。我国相关部门一直高度重视细菌耐药情况，相继出台多部法规及管理举措，规范临床抗菌药物使用，遏制细菌耐药快速上涨势趋。2018年9月，国家卫生健康委颁布《碳青霉烯类抗菌药物临床应用专家共识》及《碳青霉烯类抗菌药物临床应用评价细则》[5]，旨在进一步加强碳青霉烯类药物管理，提升临床合理用药水平，降低耐药菌株产生。我院为三级综合医院，每年接诊大量肿瘤/血液疾病患者，治疗期间应用碳青霉烯类抗菌药物病例逐年增多。为掌握我院肿瘤/血液疾病患者碳青霉烯类药物使用情况，现对其开展专项评价，为合理用药提供参考依据，结果报道如下。

1 资料和方法

采用回顾性研究方法，对我院2018年7月- 2019年7月应用碳青霉烯类抗菌药物患者病例信息进行整理，共计361例，包括登记号、用药剂量、疗程、频次、疾病等相关信息。碳青霉烯类抗菌药物包括：注射用亚胺培南西司他丁钠（规格：1.0 g，含亚胺培南0.5 g）、注射用美罗培南（规格：0.5 g）。

以《碳青霉烯类抗菌药物临床应用评价细则（2018版）》（以下简称评价细则）及《碳青霉烯类抗菌药物临床应用专家共识（2018版）》以及《中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南（2016年版）》为主要评价标准[5]，同时参考《抗菌药物临床应用指导原则》（2015版）[6]、《中国药典临床用药须知》（2015版）及相关药品说明书，对纳入病例碳青霉烯类药物的使用情况展开评价，共涉及5个方面内容：适应证、品种选择评价、用法用量及配伍、病原学及疗效评估、特殊使用级抗菌药物处方与会诊。

2 结果

2.1 疾病分类

纳入病例主要以血液系统肿瘤为主，急性髓系白血病患者居多，共计111例（30.75%），其次为骨髓增生异常综合征患者，共计89例（24.65%）；实体肿瘤病例数较少，以肺恶性肿瘤为主，共计16例（4.43%），其次为乳腺恶性肿瘤，共计11例（3.05%）。

2.2 适应证

碳青霉烯类抗菌药物适应证包括4个方面内容。符合适应证评价标准病例共计347例（96.12%），合格率较高。其中，以粒细胞缺乏伴发热等病原菌尚未查明的免疫缺陷患者中重症感染的经验治疗为主，共计305例（84.49%）；多重耐药但对该类药物敏感需氧革兰阴性杆菌所致严重感染及厌氧菌与需氧菌混合感染的治疗比例较为接近。详见表1。

2.3 药物选择

对于合并中枢神经系统疾病，首选美罗培南，不宜选用亚胺培南，其中不适宜病例3例。无妊娠患者应用亚胺培南病例。

表1 临床适应证评价结果Tab 1 Evaluation results of clinical indications

2.4 用法、用量及配伍

用法、用量及配伍不适宜病例以肾功能不全，给药方案未根据肾功能进行调整为主，共计31例；其次为肾功正常人群用量错误，共计9例。详见表2。

表2 用法、用量及配伍评价结果Tab 2 Evaluation results of usage, dosage and compatibility

2.5 病原学送检及临床疗效评估

在应用碳青霉烯类药物前，开展相应病原学送检比例相对较低，均以经验用药为主，共计49例。详见表3。

2.6 处方与会诊

碳青霉烯类药物处方在信息化支持下均由具有高级职称的医生开具，但个别病例未经特殊使用级抗菌药物专家会诊，共计19例，详见表4。

3 讨论

3.1 适应证

对于恶性血液病严重粒细胞缺乏伴发热者，初始经验性抗菌治疗的要求是早期、广谱、充分，可选方案包括碳青霉烯类药物[7]。本研究中，碳青霉烯类药物主要适应证为粒细胞缺乏伴发热等病原菌尚未查明的免疫缺陷患者中重症感染的经验治疗，这与血液系统肿瘤患者疾病特点、病原学分布密切相关，也符合相关指南推荐，较为合理。

表3 病原学送检及疗效评估结果Tab 3 Evaluation results of pathogenic examination and clinical efficacy

表4 抗菌药物处方与会诊评价结果Tab 4 Evaluation results of antimicrobial prescriptions and consultations

不符合适应证用药以单纯上呼吸道感染、皮肤软组织感染为主，如产ESBL细菌所致轻中度感染，临床可根据药敏结果选用其他类别抗菌药物，如头孢哌酮/舒巴坦或哌拉西林/他唑巴坦钠等，而碳青霉烯类药物并非一线治疗首选；对于粒细胞缺乏伴发热低危患者，或者化疗后白细胞或粒细胞轻度减低，低热，但尚不构成粒细胞缺乏伴发热诊断，常规选用碳青霉烯类药物易增加耐药菌产生风险。建议临床结合指南，严密评估患者危险因素，根据危险分层制定给药方案。

3.2 用药选择

美罗培南及亚胺培南西司他丁钠均可导致神经系统毒性，发生率约为0.01%～3.00%，临床症状以头痛、惊厥或癫痫发作为主，肾脏损伤或中枢神经系统疾病为诱发因素[8]。亚胺培南的中枢神经系统毒性相对更高，对于合并中枢神经系统疾病的感染患者，为减少不良反应的发生，建议选择神经系统毒性相对更小的美罗培南[9-10]。

3.3 用法、用量及配伍选择

碳青霉烯类药物为时间依赖性抗菌药物，水溶性较高，主要通过肾脏排泄，应根据肾功能或肌酐清除率制定给药方案。本研究中，用法、用量及配伍不适宜情况以给药方案未根据肾功能进行调整为主。常规化疗药物，如顺铂、环磷酰胺等具有较高肾毒性，除保证充足水化治疗外，应根据患者肌酐清除率调整给药剂量，避免加重肾脏损伤；肾功能正常者，应根据感染程度、细菌耐药以及体质量情况拟定治疗方案。1个月～12岁或体质量低于50 kg儿童，每次10 mg·kg-1，q 8 h给药；12～18岁或体质量高于50 kg儿童，按0.5 g，q 8 h常规给药，高危粒细胞缺乏伴发热或者重度感染者，可适当增加给药剂量或给药频次。部分病例未严格根据肌酐清除率制定给药剂量，或肌酐正常情况下，未按照校正体质量对肥胖患儿计算给药剂量，均归为用药不适宜。这可能会增加患者的经济负担，降低患者预后，还可诱导碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌产生，建议临床应充分参考患者相关指标计算给药剂量，以保障患者用药安全。

3.4 病原学送检

在用药前未送检病例中，主要以粒细胞缺乏伴发热经验治疗为主。患者由于化疗及免疫功能受损，发热可能是患者感染唯一症状，而及时正确的经验用药是保证其顺利完成治疗的关键。点评中发现，在应对粒细胞缺乏伴发热高危患者时，为降低死亡风险，临床通常抢先给予碳青霉烯类药物治疗，尤其是重症感染患者，而一旦患者病情加重需要再次开展病原学检测，其阳性率受到一定影响，可能延误最佳治疗时机，建议临床严密评估患者病情，及时提请病原学送检，规范用药。

3.5 处方及会诊

碳青霉烯类药物处方均由具有高级职称的医生开具，但仍存在无特殊使用级抗菌药物专家会诊的病例。为保证其合理使用，加强管理，针对会诊问题，我院在HIS系统中嵌入特殊使用级抗菌药物会诊管控系统，如未经呼吸科、感染科、重症医学科或药学部抗感染专家会诊，碳青霉烯类药物医嘱则无法开具，运行至今，特殊使用级抗菌药物使用会诊率已达100%。

3.6 疗效评估

血液恶性疾病患者免疫受损，炎症症状和体征常不明显，病原菌及感染灶也不明确，能够明确感染微生物的比例仅为13.0%[11]。发热可能是感染唯一征象。此类患者病情严重，死亡率较高，抗菌药物治疗应尽可能覆盖可疑病原体，以经验性治疗为主，包括抗细菌、抗真菌药物等，碳青霉烯类是抗感染治疗的一个重要环节。经过抗感染治疗，98.34%患者病情稳定出院。在临床工作中，临床药师应关注血液肿瘤患者碳青霉烯类药物使用情况，持续展开碳青霉烯类抗菌药物临床专项点评和专家会诊工作，及时发现典型问题，制定干预措施，更好的促进临床合理用药。

综上所述，依据评价标准，我院碳青霉烯类抗菌药物总体情况较为合理，但在微生物送检方面仍有待加强，除此之外，建议临床严格掌握碳青霉烯类抗菌药物适应证，结合病原学结果、感染程度以及肾功能情况制定抗感染治疗方案，保障患者用药安全、经济、有效，提升我院合理用药水平。