丁苯酞软胶囊联合依帕司他对2型糖尿病周围神经病变的疗效及对患者氧化应激水平的影响

杨彩霞，何 笛，陈 坤

(安阳市人民医院内分泌科，安阳 455000)

糖尿病周围神经病变 (diabetic peripheral neuropathy，DPN)是糖尿病常见并发症之一，随着糖尿病发病率的上升，DPN的患病人数亦逐渐增加，其中以2型DPN最为常见。DPN主要表现为周围神经功能障碍，包括肢体的疼痛、感觉异常等，严重影响患者的生活质量；病情严重时甚至需要截肢，是糖尿病的主要致残原因[1]。目前临床针对DPN患者主要采用控制血糖、营养神经、改善循环、减轻氧化应激等手段，依帕司他为常用药物之一[2-3]。作为一种醛糖还原酶抑制药，依帕司他能可逆地抑制与DPN的发病机制相关的多元醇代谢通路，在临床使用中具有较好疗效[4]。丁苯酞主要用于治疗轻、中度急性缺血性脑卒中，但近年来有研究报道[5]，丁苯酞应用于DPN患者亦具有不错的治疗效果，其主要通过抗氧化作用及改善血管微循环从而发挥神经功能改善作用。因此从药理学作用机制上看，丁苯酞与依帕司他能够发挥协同作用，进一步改善DPN治疗疗效。但是，目前国内有关丁苯酞联合依帕司他用于DPN的报道尚不多见，其疗效仍需进一步验证。因此，本研究拟探讨丁苯酞软胶囊联合依帕司他对2型DPN的疗效及对患者氧化应激水平的影响，现将研究结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年1月～2019年12月我院收治的DPN患者84例。按照随机数字表法，将患者分为观察组和对照组，各42例。纳入标准：① 2型糖尿病患者。② 符合WHO的DPN诊断标准者[6]。③ 未接受相关治疗者。④ 糖化血红蛋白≤10%者。⑤ 知情本研究内容并签署知情同意书者。排除标准：① 合并重要脏器功能不全者。② 合并其他可能导致神经功能障碍的疾病者。③ 合并外周血管疾病者。④ 合并认知功能障碍者。⑤ 对本次研究使用药物过敏者。本研究经我院伦理学会批准进行。

1.2 治疗方法

两组患者均根据病情予以血糖控制。血糖范围：空腹血糖<7.0 mmol/L，餐后2 h血糖<10.0 mmol/L。对照组在此基础上予以丁苯酞软胶囊(生产厂家：石药集团恩必普药业有限公司，生产批号：国药准字H20050299，规格：0.1 g)口服，0.2 g/次，tid。观察组在对照组基础上再加用依帕司他片(生产厂家：扬子江药业集团南京海陵药业有限公司，生产批号：国药准字H20040012，规格：50 mg)口服，50 mg/次，tid。规律用药3个月，监测血糖变化，及时调整血糖控制方案。

1.3 指标采集

在治疗结束后评价两组患者的治疗效果。治疗前后抽取患者静脉血，超氧化物歧化酶(SOD) 活力检测采用黄嘌呤氧化法，丙二醛 (MDA) 浓度检测采用硫代巴比妥酸化学比色法。治疗前后采用密歇根神经筛查量表(MNSI) 对患者进行神经病变症状和体征评分。治疗前后行肌电图检查，测定正中神经、尺神经、腓总神经的运动和感觉神经传导速度。记录患者不良反应发生情况。

1.4 观察指标

① 治疗效果比较。② 神经传导速度变化。③ SOD 活力、MDA浓度、MNSI评分变化。④ 不良反应发生情况。

1.5 评价指标

疗效评价[7]：显效：疼痛与麻木等症状基本消失，跟腱反射与膝腱反射恢复正常；有效：症状减轻，腱反射改善；无效：症状与腱反射均未见明显改善。总有效率=显效率+有效率。

1.6 统计学方法

2 结果

2.1 一般资料

两组患者的一般资料差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 一般资料比较

2.1 治疗效果比较

观察组显效率、有效率与总有效率均高于对照组，总有效率组间差异显著(P<0.05)。见表2。

表2 治疗效果比较 n(%)

2.2 神经传导速度变化

两组治疗前各指标无统计学差异(P>0.05)；治疗后较治疗前均升高(P<0.05)，且观察组各项指标均高于对照组(P<0.05)。见表3和表4。

表3 运动神经传导速度变化

表4 感觉神经传导速度变化

2.3 SOD活力、MDA浓度、MNSI评分变化

两组治疗前各指标无统计学差异(P>0.05)。治疗后SOD活力增强，MDA浓度与MNSI评分下降(P<0.05)，且观察组SOD活力高于对照组，MDA浓度与MNSI评分均低于对照组，组间差异显著(P<0.05)。见表5。

表5 SOD活力、MDA浓度、MNSI评分变化

2.4 不良反应发生情况

两组患者治疗期间均未见明显不良反应，未提示发生肝肾功能损伤。

3 讨论

DPN的发生是由多种因素共同作用的结果，包括代谢紊乱、血管损伤、神经营养因子缺乏、细胞因子异常、氧化应激和免疫等[8-9]。代谢紊乱主要包括多元醇途径和糖基化终末产物形成。高血糖状态可激活葡萄糖多元醇代谢通路，醛糖还原酶和山梨醇脱氢酶是该通路的2个限速酶[10]。该途径中，葡萄糖经山梨醇生成果糖，并大量消耗还原型辅酶Ⅱ，导致体内谷胱甘肽和一氧化氮 (NO) 合成减少，大量氧自由基产生，从而造成神经损伤。此外，神经细胞不能代谢果糖，细胞内的果糖和山梨醇堆积可引发高渗状态，导致细胞损伤。氧化与抗氧化失衡是导致DPN发生的重要因素之一，多元醇通路代谢和糖基化终末产物形成导致了大量氧自由基的产生，机体对氧自由基的清除能力也会下降。氧化应激可直接导致神经元细胞的损伤与神经元细胞之间的轴索运输和信号传导，还可影响神经细胞的营养状态。

依帕司他对醛糖还原酶具有选择性抑制作用，从而阻断多元醇代谢通路[11]。庞玉蓉等[12]的研究发现，依帕司他对糖尿病视网膜病变表现出不错疗效，并能有效改善患者氧化应激状态。在胡一俊[13]的研究中，依帕司他联合α硫辛酸对DPN患者表现出较好地治疗效果，并能有效改善患者的氧化应激水平。另外，依帕司他还能促进内皮细胞NO的生成，增强抗氧化能力[14]。本研究中，对照组患者SOD活力、MDA浓度、神经传导速度、症状和体征均显著改善。其中，SOD活力上升与MDA浓度下降说明机体氧化-抗氧化失衡状态得到纠正，神经传导速度的加快与症状和体征的缓解可说明神经功能恢复和神经组织损伤的减轻。丁苯酞的药理研究提示该药物有助于恢复脑缺血区血供，改善脑组织的能量代谢，从而抑制神经细胞的凋亡[15]；还可减少花生四烯酸的含量，提高NO和前列腺素I2水平，纠正氧化-抗氧化失衡。在史亚玲等[16]的研究中，使用丁苯酞联合硫辛酸治疗对脑梗死合并糖尿病周围神经病变患者进行治疗，取得了较好的治疗效果，相关结果提示：丁苯酞联合抗氧化药物能够增加生长细胞因子的分泌，改善神经营养状态、促进神经组织修复；能够降低炎症因子水平，减轻神经组织的炎症损伤；能够纠正氧化-抗氧化失衡，减轻神经组织的氧化损伤。本研究中，观察组联合丁苯酞与依帕司他进行治疗，结果提示观察组的氧化应激、神经功能、症状与体征的改善均优于对照组，治疗有效率亦显著优于对照组。并且，两组患者均未见明显的不良反应发生，说明联合用药方案具有较高的安全性。

综上所述，丁苯酞软胶囊联合依帕司他对2型DPN患者具有较好的治疗效果和较高的安全性，临床应用价值较高。