中山地区曲普瑞林治疗儿童中枢性性早熟的不良反应分析

陈林木，黄云秀，郭 军，李运景

(1 暨南大学附属第一医院心血管内科，广州 510006；2 中山市人民医院药学部，中山 528403；3 中山市人民医院检验医学中心，中山 528403)

中枢性性早熟(central precocious puberty，CPP)是儿科内分泌专科常见的疾病，发病率为0.01%～0.02%，女孩发病率显著高于男孩[1]。性早熟的男童会在9岁、女童会在8岁之前出现第二性征或者女童会在10岁之前出现月经初潮[2-3]。由于青春期特征提前出现，患儿的性发育开始成熟，但其实际年龄、心理成熟程度却与此不相一致，患儿的心理问题尤为明显[4]。患儿发育成熟过早，使骨骼生长时期缩短，骨骺过早闭合，而影响其最终身高[5]。促性腺激素释放激素(GnRH)类药物是中枢性性早熟的首选治疗药物[6]，曲普瑞林(triptorelin)是天然GnRH的类似物[7]。研究表明[8]，曲普瑞林长期使用会抑制促性腺激素的分泌，从而抑制卵巢和睾丸功能。通过更多动物实验研究表明[9]，降低外周GnRH受体的敏感性从而抑制性腺可能是曲普瑞林作用机制之一。目前，曲普瑞林的临床适应证主要包括前列腺癌、性早熟、子宫内膜异位症、女性不孕症、手术前子宫肌瘤的治疗等。因此，临床普遍应用曲普瑞林治疗中枢性性早熟[10]，对于抑制下丘脑-垂体-性腺轴功能、延缓骨龄超前程度、控制第二性征的发生速度、有效改善成年终身高具有重要意义，同时能够帮助患儿恢复与实际年龄相符的心理行为[11]。

笔者在对本院患者使用曲普瑞林监测过程中发现，曲普瑞林的不良反应(adverse drug reaction，ADR)时有发生。因此，本研究扩大样本收集范围，对本市内多家医院儿科使用曲普瑞林的情况进行汇总，了解其在临床使用过程中ADR的真实发生率和临床症状，为临床安全、合理使用曲普瑞林提供参考。现分析总结曲普瑞林ADR的发生情况与临床特征，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析中山地区多家医院2018年1月～2020年1月15 451例使用曲普瑞林[辉凌(德国)制药有限公司，国药准字H20140123，规格：3.75 mg]患者的临床资料，其中13 706例患者被诊断为中枢性性早熟，共发生15例ADR：男性2例，女性13例；年龄6～12岁，平均年龄(9.4±1.4)岁。所有患者均为肌内注射，给药剂量均为50 μg/kg。

1.2 方法

ADR的数据主要来源于2018年1月～2020年1月中山市ADR上报系统，临床医生、护士和药师上报ADR时遵循可疑即报的原则。分析比较不同性别、年龄段患者ADR的发生率。对所有患者ADR的临床特征、出现时间、预后进行记录，分析总结曲普瑞林ADR的危险性因素与临床症状。

2 结果

2.1 曲普瑞林ADR发生率与性别的关系

使用曲普瑞林的患者中以女性为主，符合中枢性性早熟的流行病学发病规律。ADR发生率在女性中略高于男性。见表1。

表1 不同性别患者的ADR发生率

2.2 曲普瑞林ADR发生率与年龄的关系

15例ADR报告中，最大年龄者12岁8个月，最小年龄者6岁8个月，平均年龄(9.4±1.4)岁。大多数患者年龄集中在8～13岁，在该年龄段发生的ADR例数也较多，但是ADR发生率低于6～8岁年龄段。见表2。

表2 不同年龄段患者的ADR发生率

2.3 曲普瑞林ADR的详细信息

ADR表现方面，以过敏症状为主，其中皮疹多见。偶发心肌损害、滑膜炎和关节痛等。ADR出现时间方面，短则立即发生，长则1天后发生，以短时间发生为主。转归方面，患者发生ADR后经积极对症处理，基本全部好转，提示临床积极对症治疗是防控曲普瑞林ADR的重要方法。见表3。

表3 15例患者ADR的详细信息

3 讨论

目前，通常认为GnRH类药物是中枢性性早熟的首选治疗药物[6]，人工合成的醋酸曲普瑞林为代表药物，且在血液中半衰期更长，药效更持久，因此临床应用较为广泛[12]。曲普瑞林通过抑制下丘脑-垂体-性腺轴功能，降低雌激素水平以及抑制第二性征的过早发育，延缓骨龄的增长速度，最终达到改善患儿身高的疗效[13-14]。以往研究多关注于曲普瑞林单独或者与其他药物联用治疗中枢性性早熟的疗效，较少关注其ADR发生情况。有部分文献提到其使用的安全性，但是均未做进一步的讨论[15]。

本研究通过分析发现，发生率较高的ADR主要为说明书中所述的超敏反应(如发痒、皮疹、高热、过敏症)，严重者可致休克。其中有1例患者注射完药品，在留观室观察30 min后的回家途中发生过敏症状，又返回医院抢救室处理。提示医生和护士应加强对患者的教育，在过敏症状发生后，应就近就医。说明书中显示较为常见的胃肠道反应，如恶心、腹痛、胃部不适等报道较少，咨询家长后发现胃肠道反应多数在可忍受范围内，患儿家长未上报，因此未收集到足够的病例数。此外，也观察到一些新的ADR，如多例患儿发生肌痛、关节痛和滑膜炎等症状，提示骨、关节系统是今后重点监测方向。

基于上述统计结果，虽然曲普瑞林的ADR发生率较低，但是在使用基数巨大的情况下，仍然值得我们重点关注。尤其是在患儿可能存在表达不畅的条件下，医生和护士需要加强家长用药教育。