低分子肝素治疗对不明原因复发性流产妊娠结局影响的Meta分析

陈东亚 赵宏利

复发性流产（recurrent spontaneous abortion，RSA）是指与同一性伴侣连续2次或2次以上、妊娠时间在28周之内停止的现象。每次流产多发生于同一妊娠月份，其临床经过与一般流产相同[1]。据流行病学研究报道，有1%～2%的女性罹患此病[2]，且单次自然流产后再次流产率为14%，而有两次流产史的女性的流产率增加到24%[3]。近年来，RSA已成为临床研究的热点。RSA病因复杂，目前所发现的病因主要包括染色体异常、母体内分泌异常、母体生殖道异常、生殖道感染、免疫功能异常、宫颈功能不全、血栓前状态等，但仍有少数病因不明者，称为不明原因RSA（unexplained recurrent spontaneous abortion，URSA）。目前由于 URSA病因不明确，因此临床缺乏针对性的治疗药物。有研究发现，使用低分子肝素治疗可改善URSA患者妊娠结局[4-5]。但由于低分子肝素的给药方式及其抗凝的药理作用，其在妊娠女性中应用的安全性也一直被临床关注。本研究拟通过Meta分析评价低分子肝素在URSA患者治疗中的疗效性和安全性问题，为临床提供依据。

1 资料和方法

1.1 检索方法 计算机检索Pubmed、Cochrane Library、Embase、中国知网、万方数据库，检索时间为建库至2019年7月。中文检索词：低分子肝素、依诺肝素、那屈肝素、达肝素、流产、妊娠；英文检索词：low molecular weight heparin、enoxaparin、dalteparin、nadroparin、pregnancy、recurrent spontaneous abortion、recurrent spontaneous miscarriage。

1.2 纳入标准 文献按照以下标准筛选：（1）临床随机对照试验；（2）公开发表的期刊论文以及研究生学位论文；（3）随机对照研究必须包括低分子肝素与对照组比较，对照组可以是安慰剂或者常规治疗，但不可使用其他抗凝药物（如阿司匹林）；（4）研究对象流产史≥2次（28周内妊娠丢失）；（5）排除有抗磷脂抗体证据的患者；（6）排除内分泌异常、生殖道畸形、生殖道感染、免疫功能异常、遗传性因素等引起的RSA患者。（7）以妊娠结局（如活产率、持续妊娠12周以上成功率、早产率、妊娠并发症发生率）、不良反应作为结局指标。

1.3 资料提取 由2位研究者独立审查所检索出的文献，先根据标题、摘要排除不符合本研究的文献，然后进一步查看全文，提取符合上述纳入标准的文献资料。提取内容包括第一作者、发表时间、随机方法、干预措施、结局指标。结局指标包括活产率、持续妊娠12周以上成功率、早产率、妊娠并发症发生率及不良反应。对有争议的资料，寻求第三方的意见。根据Cochrane偏移评价工具5.1.0版[6]对文献进行质量评价，包括：（1）随机序列的产生；（2）分配方案隐藏；（3）是否采用盲法；（4）结果数据完整性；（5）选择性报告；（6）其他偏倚来源。

1.4 统计学处理 采用RevMan 5.3统计软件。二分类变量用OR及其95%CI表示，连续变量采用均数差（MD）或标准化均数差（SMD）及其 95%CI表示。当 P＜0.1或I2＞50%时，认为纳入研究间具有异质性，采用随机效应模型，否则采用固定效应模型。对存在异质性的研究进行灵敏度分析；对研究项目较多的进行亚组分析；对于不能提供原始数据的研究采用描述性分析。采用漏斗图分析是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果 经初步检索数据库获得文献1 141篇，经文献查重，阅读文章标题、摘要排除后得到文献105篇，再经过进一步阅读全文筛选，排除非临床随机对照试验、研究对象不符合、干预措施不符合等文献，最终纳入文献12篇[7-18]，共2 079例患者。文献基本信息见表1。

2.2 纳入文献的质量评估 纳入文献均为临床随机对照研究，其中8篇提及随机分配方法，4篇实行了分配隐藏，仅1篇实行了双盲；4篇对文献结局指标完整性偏倚进行了评价，剩余均未提及随访脱落情况；2篇文献对结果进行了选择性报告，见图1。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 活产率比较 共纳入10篇文献[7-12，14-15，17-18]，共1 566例患者。纳入文献之间异质性检测P＜0.05，I2＞50%，存在异质性，选用随机效应模型进行分析，结果显示 OR=2.52，95%CI：1.47～4.32，P＜0.05，说明使用低分子肝素治疗URSA可增加活产率，见图2。

2.3.2 持续妊娠12周以上成功率比较 共纳入6篇文献[8，14-18]，共1 473例患者。纳入文献之间异质性检测P＜0.05，I2＞50%，存在异质性，选用随机效应模型进行分析，结果显示 OR=2.45，95%CI：1.21～4.98，P＜0.05，说明使用低分子肝素可增加URSA患者持续妊娠12周以上成功率，大大降低了早期流产率，见图3。

2.3.3 早产率比较 共纳入4篇文献[8，14，17-18]，共1 088例患者。纳入文献之间异质性检测P＞0.05，I2＜50%，说明不存在异质性，选用固定效应模型进行分析，结果显示 OR=0.89，95%CI：0.59～1.34，P＞0.05，说明使用低分子肝素对早产无影响，见图4。

2.3.4 妊娠并发症发生率比较 共纳入5篇文献[13，15-18]，共1 192例患者。分别比较两组子痫前期[13，15-18]、胎儿生长受限[13，16，18]、羊水过少[13，16]、胎盘早剥[17-18]的发生率。纳入文献之间异质性检测P＞0.05，I2＜50%，说明不存在异质性，选用固定效应模型进行分析，结果显示 OR=0.45，95%CI：0.28～0.71，P＜0.05，说明使用低分子肝素治疗可降低URSA患者妊娠并发症的发生率，见图5。

2.3.5 不良反应 纳入文献中有10篇[8-9，11-18]提及了不良反应，其中提及发生出血的有 8 篇[8-9，12-14，16-18]，包括阴道出血、鼻出血、皮肤淤斑等；提及发生血小板减少症的有5篇[8-9，14-16]，其中1篇提到血小板减少症非肝素所致[14]；提及皮肤硬块或瘙痒的有 5 篇[8，13-15，17]；提及胃肠道反应的2篇[16，18]，仅1篇[17]发现血栓栓塞和胎儿畸形情况。

图1 纳入文献质量评价图

图2 活产率比较森林图

图3 持续妊娠12周以上成功率比较森林图

图4 早产率比较森林图

图5 妊娠并发症发生率比较森林图

2.3.6 发表偏倚评价及灵敏度分析 Meta分析发现，评价活产率和持续妊娠12周以上成功率的文献存在异质性，故进行了灵敏度分析，发现剔除文献[14]可降低异质性，因此进一步分析评价纳入文献。纳入文献大多数未进行双盲设计，仅文献[14]进行了双盲设计，且使用了安慰剂，文献质量评分最高，故本研究并未剔除该项文献。以活产率为指标绘制了漏斗图，结果显示两组活产率漏斗图左右不对称，考虑存在发表偏倚的可能，见图6。

图6 活产率漏斗图

3 讨论

目前临床上由于URSA病因不明，无法进行针对性治疗，且其发病率日益增高，而尚无有效的治疗药物，给患者带来较大困扰。低分子肝素是传统的抗凝药物，其药理作用是通过与抗凝血酶Ⅲ结合，抑制凝血因子Xa活性，从而快速抑制血栓形成，但不影响血小板聚集和纤维蛋白原与血小板的结合。相较于普通肝素，低分子肝素不通过胎盘，亦不分泌于乳汁中[19]，因此FDA将其确定为妊娠期B类药物[20]。近年来低分子肝素在生殖领域方面的应用和研究越来越多，尤其是用于治疗由抗磷脂综合征、血栓前状态、自身免疫性疾病等引起的RSA。随着研究发现，低分子肝素除在抗凝方面的作用外，还具有免疫调节功能，能够促进滋养细胞的增殖、侵袭及分化，抑制滋养细胞凋亡，保护血管内皮细胞，促进胎盘形成等[21-22]。由于低分子肝素在抗凝和免疫调节上的多方面优势，使得临床医师将其用于URSA的治疗。目前临床常用的低分子肝素有依诺肝素钠、那屈肝素钙和达肝素钠等，临床观察证实这些低分子肝素可改善妊娠结局[4-5，23]，但由于缺乏大样本的研究证据，使用低分子肝素治疗URSA的疗效和安全性尚存在争议。本文通过收集分析低分子肝素治疗URSA的临床研究文献，进一步分析其对URSA患者妊娠结局的影响和母婴安全性，为临床指导用药提供依据。

本Meta分析对比了低分子肝素和常规保胎治疗在URSA患者活产率、早产率、持续妊娠12周以上成功率、妊娠并发症和不良反应发生方面的差异。结果提示，使用低分子肝素可提高URA活产率、持续妊娠12周以上成功率；同时，低分子肝素还能减少URSA妊娠并发症发生率；而使用低分子肝素并不影响早产率。这可能是低分子肝素的抗凝作用和免疫调节作用增加了胚胎的血流灌注、促进了滋养细胞的发育等，最终能够影响妊娠结局。低分子肝素的多方向治疗特点可能是改善URSA患者妊娠结局的重要原因，有待进一步的基础性研究。纳入文献对于不良反应的记录详略差别较大，故本文仅对此进行了描述性分析，并未进行对比分析，从各文献记录的不良反应看，使用低分子肝素并不增加不良反应的发生，但总体来说报道病例较少，还需更多的临床数据支持。

关于纳入的文献质量方面，整体文献质量偏差，多数研究未采用双盲设计；且通过漏斗图显示纳入文献存在发表偏倚可能，希望以后能纳入更多高质量的文献进行深入分析。

综上所述，本Meta分析结果提示，使用低分子肝素有利于改善URSA的妊娠结局，且其安全性也较高，但是仍然存在一定的问题，例如纳入的文献数量偏少、质量较差，低分子肝素剂量、对照组常规治疗方法不统一，研究过程中无法排除偏倚，研究结果缺乏再次验证等都会影响研究质量，故在今后的研究中应该收集更多优质文献加以改善。