中西医结合治疗非增殖期糖尿病视网膜病变的疗效性与安全性meta 分析

杨稀瑞，王继雪，袁星星，王佳娣,，孙河

糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）是糖尿病最严重的并发症之一，长时间的慢性高血糖状态可引起眼部微小血管出现并发症[1-2]。普遍认为血糖代谢紊乱是引起DR 的主要原因[3]。临床上，DR主要分为2 个阶段： 即非增殖期性糖尿病视网膜病变（non-proliferative diabetic retinopathy，NPDR）及增殖期性糖尿病视网膜病变 （proliferative diabetic retinopathy，PDR）；NPDR 作为DR 的早期，主要由于眼底微血管结构损伤导致，可引起眼底血管迂曲扩张，甚则破裂。初起可见眼底微动脉瘤（microaneurysm，MAS）、出血、硬性渗出、棉絮斑、微血管畸形（intraretinal microvascular abnormality，IRMA）及静脉串珠等[4]。据相关报道[5-6]，过去几十年中，发展中国家的糖尿病视网膜病变患病率呈现逐年上升的状态，严重危害人们的生活质量。因此在NPDR 期积极治疗，对延缓本病的发展至关重要。

目前，西医治疗本病多以降血糖、改善眼部微循环等来抑制新生血管的形成，但副作用较大，且较易于复发。中医治疗根据个人体质的不同，辨证施治对本病效果尚佳。近年来，中西医结合疗法作为一种安全有效的临床手段，得到人们的广泛认可。本研究meta 分析以循证医学基础作为出发点，全面系统评价中西医结合治疗NPDR 的疗效及安全性，希望能够为临床治疗本病提供参考意见。

1 资料与方法

1.1 纳入标准与排除标准 纳入标准 （1）研究对象：临床诊断为NPDR 患者；（2）干预措施：以中西医结合治疗为主；（3）对照措施：常规西药治疗为主；（4）研究类型：临床随机对照试验（Clinical randomized controlled trial，RCTs）；（5）结局指标：主要结局指标为总有效率、空腹血糖水平（Fasting Blood Glucose，FBG）；次要结局指标有视力变化水平、血液流变学变化。

排除标准 （1）个案报道、综述及未设对照组的临床实验研究；（2）使用针灸及其他物理疗法治疗NPDR 的临床报道；（3）患有严重DR 并发症的文献报道；（4）无法获取有效结局指标的文献报道。

1.2 检索策略 计算机检索中国期刊全文数据库（CNKI）、维普中文期刊数据库（VIP）、万方数据库（Wan Fang Data）、中国生物医学文献数据库（CBM）、PubMed、Cochrance Library 等中英文数据库。文献检索自2010 年1 月1 日～2019 年7 月1 日发布的文献研究，选取中西医结合治疗NPDR 的随机对照研究，主题词包括：“非增殖期糖尿病视网膜病变”“非增殖期糖网病”“Non-proliferative Diabetic retinopathy”“中西医结合”“中西医结合疗法”“中西医结合治疗”。

1.3 文献筛选与数据提取 由2 名研究人员对文章进行初筛，删除重复的文献。并进一步通过阅读文题及摘要检索出符合纳入标准及排除标准的文献，对不确定的文献通读全文进行筛查，由第3 研究人员进行评判。建立Excel 标准化表格对数据进行分析及资料提取。主要提取第一作者姓名、发表年份、国家、诊断标准、样本量、年龄、干预措施及结局指标。

1.4 偏倚风险评价 采用Cochrane 协作网提供的偏倚风险评估工具进行文献质量评估。由2 位研究人员依据选择偏倚、检测偏倚、失访偏倚、报告偏倚及其他6 个条目进行质量评估，分为“高风险”“低风险”“不清楚”3 个等级，如遇分歧，请第3 位研究人员做出判断并协商讨论，达成共识。

1.5 统计学分析 应用Stata15.1 软件进行统计学处理。二分类变量采用比值比（odds ratio，OR），连续变量采用标准化均数差 （standard mean difference，SMD），统计均采用随机效应模型，以95%可信区间（CI）表示。异质性采用I2＞75%表示具有显著的异质性，以P＜0.05，为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索及筛选结果

图1 文献筛选流程图

计算机检索文献199 篇，通过剔除重复及精读摘要及全文后，共纳入符合标准的文献13 篇，文献来源均为中国（图1）。

2.2 纳入文献的基本特征

依据文献纳入及排除标准，共纳入13 篇文献，合计1250 例患者，其中观察组627 例，对照组623例。观察组以中药联合西药为主，对照组为西药治疗，全部为随机对照试验（表1）。

2.3 纳入文献的质量评估

纳入13 篇文献的基线指标基本一致，但随机分配方法的选择尚不明确，均未提及分配隐藏和盲法，所有研究的主要结局指标均与预期报道完全一致，未出现选择性文献，纳入文献不存在其他偏倚风险（表2）。

2.4 研究结果

2.4.1 总有效率 共13 篇文献报道了临床总有效率[7-19]，包括1250 例患者，各研究具有异质性（P＝0.003，I2=0%），故采用随机效应模型。meta 分析结果示，中西医结合治疗组与单纯西医治疗组的总有效率比较，差异具有统计学意义[OR=1.29，95%CI（1.09，1.51），P=0.003，Z=2.96]（图2）。

表1 纳入文献的基本特征

表2 纳入文献的质量评分

对纳入的研究的总有效率作发表偏倚分析，漏斗图中纳入的文献研究，两边基本对称，但不排除发表偏倚风险存在的可能（图3）。

图2 总有效率森林图

图3 临床总有效率漏斗图

2.4.2 空腹血糖

共3 篇文献报道治疗前后FBG 水平[9-11]，包括226 例患者，各研究间具有异质性（P=0.000，I2=91.1%），采用随机效应模型。合并meta 分析结果显示，中西医结合治疗与单纯能西药治疗在降低空腹血糖水平比较，差异具有统计学意义[SMD=-1.23，95%CI（-2.25，-0.21），P=0.000，Z=2.36]（图4）。

图4 空腹血糖（FBG）森林图

2.4.3 视力变化 共5 篇文献报道治疗前后视力变化情况[9-11，12，16-17]，包括516 例患者，各研究间具有异质性（P＝0.000，I2=28.7%），故采用随机效应模型。合并meta 分析结果显示，中西医结合治疗NPDR 在视力改善方面与常规西药治疗比较，差异具有统计学意义[SMD=0.54，95%CI（0.32，0.75），P=0.000，Z=4.7]（图5）。

图5 视力变化森林图

2.4.4 血液流变学变化 共有4 篇文献[11-12,16-17]报道治疗前后全血黏稠度低切的变化，包括414 例患者，各研究间具有异质性（P=0.000，I2=0%），采用随机效应模型。meta 分析结果示，中西医结合治疗在降低NPDR 患者全血黏稠度低切方面与单纯西医治疗比较，差异具有统计学意义[SMD=-0.48，95%CI（-0.68，-0.26），P=0.000，Z=4.84]（图6）。

图6 全血黏稠度低切森林图

共3 篇文献报道治疗前后全血黏稠度中切的变化[11，16-17]，包括338 例患者，各研究间具有异质性（P=0.006，I2=46.4%），采用随机效应模型。合并meta 分析结果示，中西医结合治疗在降低NPDR 患者全血黏稠度中切方面与西药治疗比较，差异具有统计学意义[SMD=-0.46，95%CI（-0.79，-0.13），P=0.006，Z=2.77]（图7）。

图7 全血黏稠度中切森林图

共4 篇文献报道了治疗前后全血黏稠度高切的变化[11-12、16-17]，包括414 例患者，各研究间具有异质性（P=0.000，I2=93.7%），故采用随机效应模型。合并meta 分析结果显示，中西医结合治疗在降低NPDR患者全血黏稠度高切方面与单纯西医治疗相比，差异具有统计学意义[SMD=-1.36，95%CI（-2.31，-0.41），P=0.000，Z=2.88]（图8）。

图8 全血黏稠度高切森林图

2.4.5 不良反应 共纳入13 篇文献，1250 例患者，其中王颖[8]报道对照组治疗后出现1 例眼部疼痛现象（2.00%）；刘艳婷[10]报道对照组治疗后出现4 例恶心呕吐症状、1 例上腹痛、1 例血小板，粒细胞减少（12.00%），治疗组出现2 例恶心呕吐症状（4.00%）；白云潇[12]报道观察组治疗后出现食欲下降和胃部不适者各1 例（5.26%），对照组出现恶心症状1 例、胃部不适症状2 例（7.89%）。其余文献均未报道不良反应的发生，提示中西医结合治疗NPDR 的安全性较高，由于本meta 分析所纳入的病例数尚少，有待于今后检索纳入更多高质量RCTs 来进行验证。

2.4.6 敏感性分析 对治疗前后血液流变学全血黏稠度高切的变化进行meta 分析发现，异质性偏大（I2=93.7%），采用Stata15.1 软件进行敏感性分析。结果显示，全血黏稠度高切在治疗前后结果无本质性差异，证明本meta 分析的结果可信（图9）。

图9 全血黏稠度高切敏感性分析森林图

3 讨论

非增殖期糖尿病视网膜病变（NPDR）的特点是眼底微血管结构损伤，导致血管扩张、渗漏或破裂。目前西医治疗本病多以羟苯磺酸钙、蛋白激酶C 阻断剂、糖皮质激素、VEGF 抑制剂为主[20]。糖皮质激素类药物虽可抑制VEGF 过度表达，紧凑毛细血管内皮细胞，调节血视网膜屏障。但长时间使用会造成眼压升高、白色晶状体形成等不良反应；蛋白激酶C 阻断剂虽可阻断VEGF 受体，但会出现恶心腹泻症状。中医中药在治疗本病方面具有丰富的经验且具有独特优势。其主要体现在中医辨证施治及药力药性方面，通过因症施治，药力持久作用于体内，缓解长期西药刺激导致的毒副作用[21]。中医认为DR的病机为气阴两虚，久之迁延肝肾，致阴阳俱虚[22]。单味中药或复方可通过双向调节血糖水平、降低甘油三酯和胆固醇、促进肝糖原的储备、增强机体非特异性功能、提高机体清除自由基的能力，改善眼底微循环。例如，三七中含有丰富的槲皮素活性成分，Pratheeshkumar 等[23]通过研究发现，槲皮素可以通过VEGFR-2 调节ACP/MTOR/P70S6K 信号通路，抑制体内蛋白激酶C、ERK1/2 和细胞溶质C 磷酸化形成，保护血视网膜屏障，并可改善眼底微循环。β-谷甾醇类药物可以调整脂质代谢，保护血管内皮细胞，降低胆固醇和甘油三酯水平[24]。血府逐瘀汤可以抑制MIF、TNF-α 炎症因子水平，减少炎症刺激因子对视神经细胞的破坏；保护细胞内膜及基底膜。此外，血府逐瘀汤还可以改善NPDR 患者的糖脂代谢，减轻机体炎症反应，提高视力[25]。同样，临床应用活血化瘀、益气养阴、疏肝理气、滋补肝肾等方法，均取得较好的临床疗效[26]。

在检索文献时发现，本研究是第1 篇关于中西医结合疗法治疗NPDR 的系统评价。本研究共纳入13 篇文献，均为中药复方联合西药治疗NPDR。合并meta 分析结果示，与单纯西药治疗NPDR 相比，中西医结合治疗能够提高临床总有效率、改善视力水平、降低空腹血糖水平、改善血液流变学参数；其中，在血液流变学参数方面，中西医结合疗法对于降低血液粘稠度方面效果更优。通过异质性检验发现，全血黏度高切指标的异质性偏大（I2=93.7%，P=0.000），进一步通过敏感性分析探讨异质性偏大的原因。依次排除白云霄2016、刘永瑞2014 后，结果显示具有同质性（I2=32.4%，P=0.000），分析异质性来源，并未发现与样本量、发表年份、年龄、结局指标等有关。因此，推测可能与疾病发生过程中对于药量的选择、患者自身体质因素等有关。剔除2 篇文献后，与本研究结果相符，证明中西药结合治疗能够降低NPDR 患者全血黏度高切水平。

通过本次meta 分析发现，本研究存在以下局限性：（1） 纳入文献所涉及的中西医结合疗法各有差异，即使临床总有效率合并结果发现并无异质性（I2=0%），但并不排除因治疗方法选择不同会造成异质性出现变化；（2）所纳文献未曾检索到阴性结果或负性报道，在漏斗图上可能存在发表偏倚；（3）纳入文献大部分未涉及盲法及分配隐藏、未提及随访及预后等问题。

综上所述，在今后的研究中，仍需加大样本量的采集、扩大多中心协作研究。通过本研究我们可以得出以下结论： 中西医结合疗法对于NPDR 效果较好，可显著提高患者的生活质量，延缓NPDR 的进展水平。