fMRI 评价加味芍药甘草汤改善急性共同性内斜视1 例

吕小利，陈义磊，陶津华，邵毓，缪晚虹

随着电子产品的普及，持续近距离工作可引起眼内直肌张力增加，以及调节和辐辏功能障碍，从而引发双眼视功能异常[1]。如果双眼融合范围低于正常水平[2]，则容易诱发急性共同性内斜视（acute acquired concomitant esotropia，AACE），造成复视。急性获得性共同性内斜视是儿童和成年人群均可发生的一种临床少见斜视，特征为突然出现的共同性内斜视，伴有同侧水平复视，各个方向斜视度一致，眼球运动正常，具有一定的双眼视功能[3-5]。其病因可能与融合机能破坏、近视、调节、过度用眼、隐斜视、身体状态或精神因素等有关[6]。发病率和患病率至今尚无人群统计，文献主要集中于病例系列研究[7]。目前，针对AACE 有手术、肉毒素局部注射、佩戴三棱镜等治疗措施[8]。而一些轻度的AACE 患者希望通过改善自身功能来缓解症状，面对这类患者，需要仔细分析病史、结合临床双眼视功能数据及影像学资料，发挥中医药优势，给予正确的诊断和治疗。现报道运用加味芍药甘草汤改善AACE 1 例。

1 临床资料

郑某，女性，44 岁，会计。因“双眼视远复视1 年余” 于2019 年3 月12 日至上海中医药大学附属曙光医院眼科门诊就诊。患者急性发病，外院查头颅MRI 正常（2018 年3 月21 日）。于上海多家医院眼科就诊，三棱镜+马氏杆检查示：33 cm 检查，右眼注视+5 PD，左眼注视+5 PD；5 m 检查，右眼注视+2 PD，左眼注视+2 PD（2018 年4 月16 日）。诊断：双眼外展神经不全麻痹；干眼；复视。给予活血化瘀、营养神经药物和缓解眼部干涩的眼药水，症状无缓解。

后就诊于上海中医药大学附属曙光医院，眼科检查：双眼矫正视力-5.25 DS→1.0；眼压正常。第一眼位正，遮盖试验显示内隐斜，眼部未发现器质性病变。眼轴（IOL master）：右眼25.36 mm，左眼25.17 mm；角膜曲率：右眼44.64/44.94 D，左眼44.64/45.18 D；worth 四点提示，视远时无双眼单视；双眼视功能：远眼位和近眼位均为+19 PD，双眼远眼位外融合功能减退（表1）。既往无头部外伤史，无糖尿病、高血压病史，有焦虑病史（未服药）。患者全身症状主要表现为焦虑，入睡困难，舌质淡红，苔薄白，脉略沉细。西医诊断（修正诊断）：双眼复视，急性共同性内斜视；中医诊断：双眼通睛（肝郁血虚，经络挛滞证）。治疗：（1）托吡卡胺滴眼液，每晚睡前3 滴，间隔5 min；（2）降低视近眼镜度数为-3.75 DS（双眼）；（3）中医药治疗，予加味芍药甘草汤（柴胡10 g、炙甘草20 g、芍药20 g、五味子6 g），14 剂，每日1 剂，分早晚2 次口服；3 d 后随访患者，诉睡眠状况较前明显好转，复视症状上午有好转。

二诊（2019 年4 月16 日）：诉睡眠改善，复视明显好转，下午仍有症状。查体：遮盖试验（-），综合验光结果，右眼-4.75 DS/-0.50 DC×65°→1.0；左眼-4.75 DS/-0.50 DC×140°→1.0。舌红苔薄黄，脉细。考虑气郁化火，酌加郁金行气解郁，清心凉血；服用中药后患者睡眠改善，考虑和芍药甘草汤柔肝解痉，调和肝脾，脏腑阴阳气血调和，心神得以濡养有关。因此调整处方：柴胡10 g、炙甘草10 g、芍药10 g、郁金10 g，14 剂，用法同前。余治疗同前。

三诊（2019 年5 月7 日）：诉睡眠正常，复视症状下午用眼多时偶尔出现。查体：验光度数同二诊。眼位正，遮盖试验（-）。舌脉无特殊。效不更方，继续原方14 剂，用法同前。余治疗同前。

四诊（2019 年5 月21 日）：诉下午偶有复视。查体同前，视功能检查：患者看远斜视度较前减少3 PD，看远外融合功能好转明显，AC/A 明显降低，调节反应正常，调节幅度略有提高（表2）。舌脉无特殊。继原方14 剂，用法同前。余治疗同前。继续随访观察。

五诊（2019 年7 月9 日）：患者自行停中药1 个月后复视症状再次出现来诊。查体：遮盖试验（+）。综合验光结果，右眼-5.25 DS/-0.50 DC×65°→1.0，左眼-5.50 DS/-0.50 DC×140°→1.0。舌红苔薄，脉细。正值小暑，患者脉仍较细，乃气血鼓动不足，予原方加黄芪30 g 补中益气，14 剂，用法同前。余治疗同前。

随访（9 个月后）：患者仅偶有复视症状，不影响日常生活和工作。

为了解加味芍药甘草汤作用于本病的关键环节，在患者知情同意的条件下，分别在治疗开始后3 d（2019 年3 月15 日）和治疗后2 个月（2019 年5 月14 日）于上海中医药大学附属曙光医院放射科行功能核磁共振检查 （functional magnetic resonance imaging，fMRI），获得的任务态（主视眼-3.00 D 调节刺激下观看“E”视标）影像数据经spm12 软件预处理和一阶分析，并经过伪发现率 （false discovery rate，FDR）团块水平矫正后结果示：双侧楔前叶、右侧枕中回、右侧楔叶、右侧矩状裂及其周围皮层激活（表3、图1）。左眼为主视眼，球镜度数与本例大致相同的正常人-3.00 D 调节刺激下大脑激活图示：双侧矩状裂及其周围皮层、左侧枕中回、双侧丘脑激活（表5、图3）。与正常人的脑区激活图对比得知，患者脑区激活的范围和强度均减少，其机制可能与调节集合功能的神经性反馈抑制有关。本例患者治疗后激活脑区为双侧小脑8 区、右侧矩状裂及其周围皮层、右侧枕中回、右侧岛盖部额下回、顶下缘角回、左侧中央旁小叶、右侧额中回（表4、图2）。与治疗前对比，脑区激活范围和激活强度均有增加，激活模式接近正常人。

表1 治疗前患者郑某双眼视功能资料

表2 治疗后患者郑某双眼视功能数据

图1 郑某治疗前视近动用-3.00 D 调节时大脑激活区域各团块激活的体素范围图像。MOG.R 右侧枕中回（白色箭头）；CAL.R 右侧矩状裂及其周围皮层（白色箭头），CUN.R 右侧楔叶（白色箭头），PCUN.L/R 双侧楔前叶（白色箭头）

图2 郑某治疗后视近动用-3.00 D 调节时大脑激活区域各团块激活的体素范围图像。Cerebelum_8_R/L 右/左侧小脑8 区 （白色箭头）；MOG.R 右侧枕中回（白色箭头）；CAL.R 右侧矩状裂及其周围皮层（白色箭头）；MFG.R 右侧额中回（白色箭头）；IFGoperc.R 右侧岛盖部额下回（白色箭头）；IPL.L 顶下缘角回（白色箭头）；PCL.L 左侧中央旁小叶（白色箭头）

图3 正常人视近动用-3.00 D 调节时大脑激活区域（左眼为主视眼）各团块激活的体素范围图像。CAL.L 左侧矩状裂及其周围皮层（白色箭头）；MOG.L 左侧枕中回（白色箭头）；THA.L/R 双侧丘脑（白色箭头）；CAL.R 右侧矩状裂及其周围皮层（白色箭头）

表3 患者治疗前视近动用-3.00 D 调节时大脑激活区域

表4 患者治疗后视近动用-3.00 D 调节时大脑激活区域

表5 正常人视近动用-3.00 D 调节时大脑激活区域

2 讨论

Burian 等[4]于1958 年结合病因和临床表现将AACE 分为3 种类型：I 型Swan 型，发病原因为双眼融合功能破坏，如单眼遮盖或各种原因导致的单眼视力下降，主要累及儿童及年轻人；II 型Franceschtti型，其特点是突然发生的大角度内斜，多伴有轻度远视，但不存在调节因素，一般认为与身心受到打击有关；III 型Bielschowsky 型，多发生在≤-5.00 D 的近视患者中，看远内斜，看近正位或内斜度数较小，不伴外直肌麻痹。也有研究[9]显示，III 型AACE 远眼位和近眼位斜视度大小相近。

Bielschowsky 型AACE 的主要原因被认为是未矫正的近视眼，在过度近距离用眼后，诱发调节性辐辏过度，导致眼的集合与分开失衡，外展融合储备力不足以克服内直肌的张力而引起的内斜视。需与原发性分开不足型内斜视[10]相鉴别，后者内斜视度远眼位大于近眼位，在健康成人中，有可能由于年龄相关的调节能力下降、AC/A 增加导致相对发散不足。Bruce[11]认为原发性分开不足型内斜视的发生和外展中枢功能不足有关。

本例患者为会计，每天近距离用眼约8 h，平时戴镜，先出现看远复视，斜视度较小（+5 PD），随时间延长斜视度逐渐增大（+19 PD）。患者远近斜视眼位相等，眼位偏斜程度具有慢性进展过程；复视为水平同侧，各个方向物像间距相等；眼球运动正常，无眼外肌麻痹体征；AC/A 为9 PD，远距离负融像性聚散低于正常范围，符合Bielschowsky 型[4]的诊断，不同的是本例为近视戴镜，且远近斜视眼位相等。

AACE[8]的治疗方法根据患者的斜视度，可选择保守治疗或者手术治疗，治疗措施包括：（1）≤20 PD可选择保守治疗，可选择三棱镜矫正、内直肌部位注射肉毒杆菌毒素A、单眼遮盖；（2）≥20 PD 可选择手术治疗，手术方式可选择内直肌后徙术、外直肌截短术。但三棱镜和手术均不能改善患者的融合功能。

AACE，中医称“通睛”，出自《世医得效方》，又名“斗鸡眼”“斗睛”。本例患者因长期逼近视物劳心伤神，肝血亏耗；劳瞻竭视致筋脉挛滞，筋经张而不弛，发为本病。结合舌脉，辨证为肝郁血虚，经络挛滞证。治宜疏肝解郁，柔肝解痉。予加味芍药甘草汤随证加减治疗，方中芍药甘草汤出自张仲景《伤寒杂病论》，芍药、炙甘草柔肝解痉为君，配伍五味子益气宁心，柴胡疏肝解郁。二诊患者复视症状已明显好转，仅在下午出现，遮盖试验阴性，验光结果左右眼较首诊球镜各减少-0.50 D。可能有以下两种原因：（1）代偿内隐斜的外融合能力有所提高；（2） 假性近视（-0.50 D）部分调节带动的集合减少，原有的外融合能力尚可代偿内隐斜，但仍不能满足长期用眼需求，因此下午用眼时才出现复视症状。治疗2 个月后远外融像性功能较首诊时提高，AC/A 降低，患者复视症状消失。

推测中药作用的关键环节在于改善了患者的调节功能，因为本例中调节因素在发病过程中起到关键作用。分析如下：（1）AC/A 治疗前为9 PD，治疗后降至1.3 PD，调节反应治疗后正常。（2）患者右眼眼轴25.36 mm，曲率44.41D；左眼眼轴25.17 mm，曲率44.58D；根据经验算法[12]计算双眼屈光度右眼-3.22 D，左眼-3.20 D，因此双眼的屈光度约为-3.00D。目前患者视近佩戴-5.00D 的近视镜片，视近需付出4.50D 的调节，长时间过度调节可导致调节性辐辏增加引起AACE[13-14]。

根据查阅相关文献的结果，目前尚缺少中药干预AACE 的相关临床研究及功能磁共振机理研究。应用功能核磁共振成像技术，获得主视眼动用-3.00 D调节时大脑的激活区域。通过治疗前后对比，发现治疗后大脑的激活区域明显增多，可能是临床症状好转的原因。因此认为过度的近距离用眼需求，可能导致“视皮层→额叶眼→脑桥旁正中网状结构→中脑网状结构动眼神经核→E-W 核”环路[15]神经冲动释放异常，进而引起外周肌肉收缩异常导致复视症状。加味芍药甘草汤疏肝解郁，养血健脾，柔肝解痉，其中枢机制可能与增加大脑支配调节和融合的功能有关。