洛铂腹腔化疗在晚期上皮性卵巢癌患者中的效果研究

刘雅坤 马静 王影 贾雅静 张海波

卵巢癌是临床最常见女性恶性肿瘤之一，多数患者确诊时病情已到中晚期，致死率在所有妇科恶性肿瘤中是最高的。研究表明，大概70%的卵巢癌患者会复发，其5年生存率一直徘徊在30%左右[1]。根治性肿瘤减灭术后辅以6～8个疗程紫杉烷类联合铂类化疗是目前中晚期卵巢癌的规范化治疗标准[2,3]。虽然初始治疗有效率很高，但许多卵巢癌患者很快会复发。腹腔内化疗可使药物直接与腹膜及脏器接触，腹腔内代谢缓慢，局部药物浓度高，全身毒副作用小，对有效减少和预防术后复发转移，提高卵巢癌患者的化疗疗效，如生存率及控制腹水等[4]。目前，腹腔内化疗用药选择尚无固定模式，需要充分考虑肿瘤敏感性药物及药物摩尔重量、电荷性、脂溶性等诸多因素，应选择水溶性、大分子、离子型的药物。研究表明，腹腔内化疗药物清除速度较慢，而在血浆中的清除速度较快[5]。铂类化疗药物是常用的腹腔化疗(intraperitoneal chemotheropy，IPC)药物，主要是通过金属铂与癌细胞的DNA 结合发挥细胞毒性作用。顺铂是第一代铂类抗肿瘤药物，抗癌活性强、抗癌谱广，但易产生耐药性，肾毒性、耳毒性、神经毒性、胃肠道毒性等不良反应显著[6]。卡铂作为第二代铂类抗肿瘤代表药物，化学毒性不良反应较顺铂轻，即便是使用顺铂效果差的患者在改用卡铂后仍可取得一定的疗效，但其限制性毒副反应骨髓抑制却限制了它的广泛应用[7]。作为第三代铂类抗肿瘤药物，洛铂具有较高的水溶性和良好的稳定性，很少出现肾毒性和神经毒性，有望成为腹腔化疗的优势药物[8]。本研究旨在探究紫杉醇联合洛铂腹腔灌注化疗在晚期卵巢癌患者的临床疗效，以其为临床提供更加合理有效的治疗方法提供支持。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性收集2015年1月至2018 年6月来我院治疗的156例晚期卵巢癌患者，根据治疗方案，患者分为洛铂组(n=80例)和卡铂组(n=76例)。纳入标准：(1)术前未行化疗；(2)手术后证实为晚期卵巢上皮性癌；(3)FiGO 2013 版分期≥Ⅱ期[9]；(4)术前及灌注化疗前有CA125测定数值，且>35 U/ml；(5)患者化疗前血常规、肝肾功能及心电图检查无明显异常；(6)患者已签署化疗知情同意书。排除标准：(1)患者资料不全者；(2)并发其他恶性肿瘤者；(3)对化疗药物有过敏或过敏史者；(4)有严重外伤，存在化疗禁忌的患者。2组患者年龄、原发肿瘤及转移瘤直径、肿瘤类型、肿瘤分化程度及肿瘤分期差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 2组患者基线资料

1.2 治疗方法 患者化疗当天均予紫杉醇(扬子江药业)静脉给药(175 mg/m2)。次日，洛铂组患者给予洛铂(海南长安国际制药有限公司，剂量：10 mg)腹腔灌注，剂量为30 mg/m2，21 d为1个疗程，共6个疗程；卡铂组化疗给予卡铂(齐鲁制药)腹腔灌注，剂量为AUC=5计算药量，共6个疗程。为防止紫杉醇过敏反应的发生，静脉给药6 h/12 h前，常规给予患者口服地塞米松片(广东南国药业有限公司)20 mg，化疗前0.5 h给予肌内注射苯海拉明(陕西圣瑞医药科技有限公司)20 mg或静脉滴注西咪替丁(山东方明药业股份有限公司)护胃处理。化疗结束后，第1天复查血常规及生化全套检查。对患者进行随访和满意度调查，随访截至日期2019年12月31日。

1.3 收集指标 (1)人口特点：年龄；(2)既往史；(3)患者病变情况：肿瘤类型、 FIGO 分期；(4)肿瘤标记物：CA125、HE4水平；(5)炎性因子：TNF-α、IL-1β水平；(6)随访截至日期前，预后情况，包括疗效、不良反应[胃肠道反应(恶心呕吐、胃纳状况)、骨髓抑制(白细胞计数)、肝肾功能 (转氨酶、肌酐、尿素氮水平)、脱发及腹腔化疗终止情况]、死亡情况；(7)满意度调查(包括非常满意、比较满意、不满意)。

1.4 临床疗效评价 参照世界卫生组织标准评价疗效[10]——实体瘤治疗反应评估标准(RECIST)将治疗效果分为 4 类，分别为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)和疾病进展(PD)。 缓解率=(CR+PR)/例数×100%，总有效率=(CR+PR+SD)/例数×100%。

2 结果

2.1 2组化疗不良反应比较 2组患者的常见不良反应都有骨髓抑制、肝肾功能损害、消化道反应。洛铂组骨髓抑制(白细胞计数)的发生率明显低于卡铂组，尤其白细胞、血小板减少发生率低于卡铂组，2组差异有统计学意义(P<0.05)；2组其他不良反应差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.2 2组患者临床近期疗效比较 洛铂组患者的缓解率为77.5%，总有效率为85.0%；卡铂组的缓解率为76.3%，总有效率81.5%；2组缓解率和总有效率差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 2组患者临床近期疗效比较 例

2.3 2组患者血清肿瘤标记物比较 2组患者化疗后的血清CA125和 HE4水平下降值，差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 2组患者血清肿瘤标记物比较

2.4 2组患者血清炎性因子水平比较 2组患者化疗后较化疗前TNF-α、IL-1β水平降低；相对于卡铂组，洛铂组的IL-1β水平下降更明显，差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 2组血清炎性因子变化水平比较

2.5 患者死亡情况 截至随访截至日期2019年12月31日，洛铂组有13例(16.25%)患者死亡，卡铂组有12例(15.79%)患者死亡。尽管洛铂组比卡铂组患者死亡率高，但2组死亡率差异无统计学意义(χ2=5.343，P>0.05)。

2.6 2组患者满意度比较 洛铂组非常满意43例(53.75%)，比较满意29例(36.25%)；卡铂组非常满意20例(26.32%)，比较满意49例(64.47%)。洛铂联合紫杉醇满意度更高，2组差异有统计学意义(χ2=10.3，P=0.02)。

3 讨论

作为临床最常见女性恶性肿瘤之一，卵巢癌具有较高的致死率，给患者家庭及社会带来沉重的经济负担。研究表明，卵巢癌属于对化疗较敏感的肿瘤类型，因此如何选择合适的化疗药物尤为重要[10]。虽然铂类化疗药物现已成为卵巢癌化疗中不可或缺的药品，但在治疗疾病过程中常常伴随着不同程度的不良反应，如血液、肝、肾、消化道、神经等方面的毒性反应[11]。大多数化疗药物在杀死肿瘤细胞的过程中也可以破坏正常的人体组织，所以在临床中使用时需要密切关注机体自身情况，以达到最好的治疗效果。对于中晚期卵巢癌患者，探究有效的治疗方案仍相当必要。

目前，临床中最常见的化疗方案是铂类化疗药物联合紫杉醇。紫杉醇是一种复杂的红豆杉属植物中的次生代谢物，对多种肿瘤都有很好的疗效[12]。紫杉醇可通过促进细胞微管蛋白聚合来抑制肿瘤细胞的快速分裂，最终促进肿瘤细胞死亡[13]。紫杉醇的代谢主要通过肝脏，且具有高度的亲脂性，但过敏反应较重，临床上给药前常预防性给予如地塞米松等来预防过敏反应。第一代铂类药物顺铂因较强的消化系统及肾毒性等其他不良反应，化疗患者的耐受性及依从性差，逐渐被淘汰[14]。近些年，随着第二代铂类药物卡铂和第三代铂类药物洛铂相继问世，随着铂类抗肿瘤药物与紫杉醇等药物联合化疗的广泛应用，卵巢癌患者的生存时间显著延长，具有较好的疗效[15]。目前，紫杉醇联合卡铂是现如今卵巢癌的常用化疗方案。有研究显示，洛铂具有抗癌效果，也对其他多种肿瘤细胞株具有较广的抗癌谱[16]。且在临床中运用后，发现洛铂的不良反应明显少于卡铂，患者也更容易接受。洛铂不攻击人体的正常细胞，可识别正常组细胞组织并对其进行保护作用，但对人类肿瘤细胞有一定的毒性。洛铂可以对肿瘤细胞产生烷基化作用，并可以引起肿瘤细胞的收缩，直至肿瘤细胞自身裂解。本研究发现，紫杉醇联合洛铂或卡铂对于晚期卵巢癌患者的缓解率均高于75%，2组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。本结果表明，紫杉醇联合洛铂或卡铂均为治疗卵巢癌的有效化疗方案。

肿瘤标记物在肿瘤的诊断和治疗过程中发挥着重要作用。CA125和HE4作为卵巢癌重要的肿瘤标志物，在卵巢癌的早期诊断、肿瘤诊疗病情评估过程中发挥着越来越重要的作用[17,18]。本研究发现，血清肿瘤标记物 CA125、HE4水平也较化疗前均有所降低，且2组间差异无统计学意义(P>0.05)。炎性因子如TNF-α在机体抗肿瘤过程发挥着重要作用，有助于对卵巢癌的诊断、治疗及病情评估[19]。有研究表明，IL-1β水平与卵巢癌浸润转移及FIGO分期有关[20]。本研究中，洛铂组患者化疗后较化疗前TNF-α、IL-1β水平降低明显。本结果提示，紫杉醇联合洛铂或卡铂均可有效降低血清肿瘤标记物 CA125、HE4水平，紫杉醇联合洛铂能更能有效改善炎性因子水平。

进一步分析了随访期间患者预后和不良反应。结果表明，洛铂组骨髓抑制方面的发生率低于卡铂组，尤其在白细胞、血小板减少方面，2组差异有统计学意义(P<0.05)。但也有其他相关研究表明，洛铂较卡铂而言，胃肠反应最轻，肾功能损害不明显，故不排除本次研究因样本量较少、研究时间较短等其他误差因素导致与有关研究结果[21]相反。此外，满意度调查结果表明，洛铂联合紫杉醇满意度更高。

综上所述，紫杉醇联合洛铂或卡铂均为治疗卵巢癌的有效化疗方案，临床近期疗效相当。与卡铂联合紫杉醇比较，紫杉醇联合洛铂的骨髓抑制发生率更低，能有效改善炎性因子水平，患者满意度更高。