伊立替康联合卡铂治疗晚期非小细胞肺癌的临床效果观察

张健　邵丽华

【摘要】 目的 观察伊立替康（CPT-11）联合卡铂（CBP）方案（IC）治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效及不良反应。方法 46例经病理学或细胞学确诊的晚期NSCLC患者， 接受CPT-11 50 mg/m2， d1、8静脉滴注；卡铂按Chatelut公式AUC=5， d1静脉滴注， 21 d为1个周期。至少化疗2个周期后评价客观反应率、疾病控制、无进展生存、总生存及不良反应。结果 全组部分缓解（PR）16例， 病情稳定（SD）12例， 疾病进展（PD）18例， 有效率（RR）34.8%， 疾病控制率（DCR）60.9%， 中位无进展生存时间（PFS）5.8个月， 中位总生存时间（OS）11.6个月， 主要不良反应为3～4级粒细胞减少、血小板减少、恶心呕吐、迟发型腹泻、脱发。结论 CPT-11联合CBP治疗NSCLC疗效确切， 患者对不良反应耐受性较好。

【关键词】 晚期非小细胞肺癌；伊立替康；卡铂

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2016.04.001

Observation of clinical effect by irinotecan combined with carboplatin in the treatment of advanced non-small cell lung cancer ZHANG Jian， SHAO Li-hua. Department of Medical Oncology， Liaoning Dandong City Hospital of Traditional Chinese Medicine， Dandong 118000， China

【Abstract】 Objective To observe curative effect and adverse reactions by irinotecan （CPT-11） combined with carboplatin （CBP） solution （IC） in the treatment of advanced non-small cell lung cancer （NSCLC）. Methods A total of 46 patients with pathologically or cytologically diagnosed advanced NSCLC received CPT-11 50 mg/m2， d1、8 through intravenous drip and carboplatin by Chatelut formula AUC=5， d1 through intravenous drip. The treatment lasted for 21 d as 1 course. After 2 courses of chemotherapy， objective response rate， disease control rate， progression-free survival， total survival and adverse reactions were evaluated. Results There were 16 partial remission （PR） cases， 12 stable disease （SD） cases and 18 progressive disease （PD） cases. Reaponse rate was 34.8%， disease control rate （DCR） was 60.9%， median progression-free survival （PFS） time was 5.8 months， and median overall survival （OS） time was 11.6 months. Main adverse reactions included grade 3～4 granulocytopenia， thrombocytopenia， nausea， emesis， diarrhea， and alopecia. Conclusion Combination of CPT-11 and CBP provides precise effect in treating NSCLC， with good tolerance of adverse reactions in patients.

【Key words】 Advanced non-small cell lung cancer； Irinotecan； Carboplatin

肺癌是我国发病率及死亡率居首位的恶性肿瘤， 在我国每年新发病例60万， 死亡病例49万， 且呈逐年升高趋势[1]。其中NSCLC占肺癌的80%～85%， 确诊时近2/3为晚期及远处转移[2]， 化疗仍是晚期NSCLC的主要治疗手段。作者2009年10月～2013年12月采用伊立替康（Irinotecan， CPT-11）联合卡铂（Carboplatin）方法治疗晚期NSCLC患者46例， 现将结果报告如下。

1 资料与方法

1. 1 一般资料 选取本院2009年10月～2013年12月收治46例初治晚期NSCLC患者为研究对象， 其中男25例， 女21例， 年龄46～71岁， 中位年龄57岁。病理类型：鳞癌22例， 腺癌18例， 大细胞癌4例， 未分化癌2例。其中ⅢB期26例， Ⅳ期20例。肿瘤转移分布：淋巴结、肝脏、肺内原发灶、肺内转移、肾上腺等， 均为可评估病灶。行为状态评分 （performancestatus， PS）：0～1分30例， 2分16例。所有患者近1个月内未接受其他抗肿瘤治疗， 预估生存可超过3个月， 血常规、肝肾功及心电图均正常。患者均自愿接受治疗。

1. 2 治疗方法 CPT-11（艾力， 苏恒瑞医药股份有限公司， 批号20040712）50 mg/m2， d1、8静脉滴注；卡铂（波贝， 齐鲁制药有限公司， 批号6060061DA）按Chatelut 公式AUC=5， d1静脉滴注， 每3周重复， 21 d为1个周期， 至少2个周期评价疗效， 化疗前30 min格拉司琼3 mg止吐治疗。

1. 3 疗效及不良反应评价 2个周期化疗结束后进行疗效评价， 于4周后进行疗效确认， 中位随访12个月。肿瘤的客观疗效按照RECIST1.1标准评价， 以完全缓解（CR）+PR计算有效率（response rate， RR）， 以CR+PR+SD计算疾病控制率（disease control rate， DCR）。无进展生存时间（progression-free survival， PFS）定义为自治疗至疾病进展或死亡的时间。总生存时间（overall survival， OS）为从治疗开始至因任何原因引起死亡的时间。不良反应根据NCI CTC 4.03标准进行评价。

2 结果

2. 1 患者的疗效 46例患者共接受178个周期治疗， 中位周期数为3个， 均可评价疗效。全组无CR病例， PR 16例 （34.8%）， SD 12例（26.1%）， PD 18例（39.1%）。RR为34.8% （16/46）， DCR为60.9% （28/46）。46例中可统计PFS 46例， OS 45例， 中位PFS为5.8个月， 中位OS为11.6个月。见表1。

2. 2 不良反应 本组患者均可评价不良反应， 无治疗相关性死亡。主要不良反应为粒细胞减少、血小板减少， 其次为恶心呕吐、脱发、迟发型腹泻。其中3～4级粒细胞减少28例（60.9%）、3～4级血小板减少12例（26.1%）， 3～4级恶心呕吐8例（17.4%）、迟发型腹泻5例（10.8%）， 3～4级脱发4例（8.7%）。见表2。

3 讨论

NSCLC起病隐匿， 发展迅速， 发病时大部分患者为晚期， 预后差， 不治疗患者的中位生存期（median survival time， MST）仅为4～5 个月， 1 年生存率约10%～15%。尽管肺腺癌基因突变患者应用酪氨酸激酶抑制剂（TKI）或ALT抑制剂能明显延长生存期， 但对于基因状态不明或非基因突变的晚期NSCLC化疗仍是其治疗的主要手段。以铂类联合第三代化疗药物方案有效率约17%～22%， 中位生存期7.4～8.1个月， 肿瘤进展时间（TTP）3.1～4.2个月[3]， 被认为晚期NSCLC标准的一线治疗。

CPT-11是半合成喜树碱的衍生物， 作为DNA拓扑异构酶Ⅰ（Topo Ⅰ）抑制剂， 在体内被羧酸酯酶转化为有活性的代谢产物SN-38。CPT-11转化成的SN-38与真核细胞内的Topo Ⅰ DNA形成的复合物结合可诱导单链DNA损伤， 阻断DNA复制及转录， 最终导致细胞死亡， 从而产生抗肿瘤活性。这种细胞毒性是时间依赖性的， 并特异性作用于S期。CPT-11在晚期大肠癌中疗效确切， 被FDA批准为晚期大肠癌标准的一线治疗， 在胃癌、胰腺癌、小细胞肺癌亦有较好疗效。CPT-11联合顺铂方案与吉西他滨、长春瑞滨、紫杉醇等联合方案在晚期NSCLC中疗效相当[4]， 被NCCN指南推荐为治疗晚期NSCLC有效药物之一。以卡铂为基础的化疗方案与顺铂为基础的化疗方案相比， 具有相似的生存时间， 较少消化道不良反应， 并且CPT-11与卡铂联合有协同抗肿瘤作用[5]。

对于伊立替康联合卡铂在晚期NSCLC治疗中的应用， 国内外学者均进行了研究。Takeda等[6] 采用伊立替康联合卡铂治疗36例初次接受化疗的ⅢB或Ⅳ期NSCLC患者。其中CPT-11 50 mg/m2， d1、8、15， 卡铂5 mg/（min·ml）（AUC=5）d1。治疗后的总体有效率25.0%， 中位生存期和1年生存率分别是：10.2个月和42.2%。主要的临床毒性包括：3～4级嗜中性粒细胞减少（76.5%）， 3～4级贫血（26.5%）， 3～4级血小板减少（47.1%）， 3～4级恶心和呕吐（36.1%）， 3～4级腹泻（5.9%）。研究结果显示伊立替康与卡铂联合治疗晚期NSCLC有效但不良反应高于伊立替康与顺铂联合。Fukuda等[7]报道了伊立替康联合卡铂治疗61例初治晚期NSCLC的Ⅱ期临床研究。其中CPT-11 50 mg/m2， d1、8、15， 卡铂5 mg/（min·ml）（AUC=5）d1。总体有效率34%， 中位无进展生存期4个月， 总生存期10个月， 其中3～4级粒细胞降低60%， 3～4级血小板降低25%。7%出现3～4级腹泻， 耐受性较好， 疗效与其他联合方案相似。美国Pillot等[8]采用伊立替康联合卡铂治疗42例初治或复发ⅢB～Ⅳ期NSCLC， CPT-11 50 mg/m2， d1、8， 卡铂AUC=5 [5 mg/（min·ml）]d1， q.21d.， 总有效率45%， 中位PFS 6.9个月， OS 11.7个月， 3～4级中性粒细胞下降62%， 3～4级血小板降低36%， 3～4级腹泻12%， 1例化疗相关性死亡， 该研究取得了与顺铂为基础化疗相似的结果， 骨髓抑制较明显， 但严重腹泻发生较少。国内范贤坤等[9]采用伊立替康联合卡铂治疗60例初治NSCLC， 其中CPT-11 50 mg/m2， d1、8、15， 卡铂300 mg/m2 （AUC=4）d1， 总有效率为46.7%， 1年生存率33%， 2年生存率3%， 中位生存期11个月， 结果与国外相仿， 但不良反应较低。上述国内外研究均证实伊立替康联合卡铂疗效确切， 骨髓抑制虽较明显， 但可耐受。

本研究采用IC方案治疗晚期NSCLC， 46例PR 16例（34.8%）， SD 12例（26.1%）， RR为34.8%， DCR为60.9%， 中位PFS 5.8个月， 中位OS 11.6个月。与国内外临床研究（RR 25.0%～45.0%， DCR 78%， OS 10.0～11.7个月）基本一致 [7， 8]， 与伊立替康联合顺铂方案研究结果（RR 23%～44%）相近[10， 11]。

亦与第三代化疗药物联合铂类疗效相当， 且不良反应耐受较好， 3～4级粒细胞降低与国内外报道相近（60.9% VS 60%～76%）[6-8]， 与联合顺铂方案相当[10， 11]。3～4级血小板降低国内外报道一致（26.1% VS 25.0%～41.7%）[6-8]， 高于伊立替康联合顺铂 [11， 12]， 但未出现粒细胞缺乏性发热及血小板降低性出血。既往CPT-11联合方案致死性腹泻伴粒细胞缺乏为其剂量限制性毒性[13]。本研究腹泻反应较轻， 与3～4级迟发型腹泻国外报道一致， 较联合顺铂方案少（10.8% VS 25%～27%）[11， 12]， 仅2例4级腹泻， 口服盐酸洛哌丁胺胶囊 （易蒙停）及补液治疗后缓解， 未出现腹泻相关性死亡， 严重腹泻发生率低考虑与伊立替康分开应用及出现腹泻后第8天停止输注有关。其他非血液毒性主要为恶心呕吐（43.5%， 其中3～4级17.4%）， 严重呕吐较少， 且应用胃复安及地塞米松后缓解， 脱发较明显， 转氨酶升高较少， 与国外研究基本一致[8]， 与国内研究相近[9]。

综上所述， 伊立替康联合卡铂方案治疗晚期NSCLC疗效确切， 患者对不良反应耐受性较好， 可作为不能耐受顺铂晚期NSCLC治疗选择。

参考文献

[1] Chen W， Zheng R， Zhang S， et al. Annual report on status of cancer in China， 2010. Chin J Cancer Res， 2014， 26（1）：48-58.

[2] 程刚， 李琳. 2013年晚期非小细胞肺癌研究进展//中国肿瘤内科进展中国肿瘤医师教育（2014）， 2014：124-125.

[3] Schiller JH， Harrington D， Belani CP， et al. Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-smal1-cell lung cancer. N Engl J Med， 2002， 346（2）：92-98.

[4] Ohe Y， Ohashi Y， Kubota K， et al. Randomized phase Ⅲ study of cisplatin plus irinotecan versus carboplatin plus paclitaxel， cisplatin plus gemcitabine， and cisplatin plus vinorelbine for advanced non-small-cell lung cancer：Four-Arm Cooperative Study in Japan. Ann Oncol， 2007， 18（2）：317-323.

[5] Kano Y， Suzuki K， Akutsu M， et al. Effects of CPT-11 in combination with other anticancer agents in culture. Int J Cancer， 1992， 50（4）：604-610.

[6] Takeda K， Takifuji N， Uejima H， et al. Phase Ⅱ study of irinotecan and carboplatin for advanced non-small cell lung cancer. Lung Cancer， 2002， 38（3）：303-308.

[7] Fukuda M， Oka M， Soda H， et al. Phase Ⅱ study of irinotecan combined with carboplatin in previously untreated non-small-cell lung cancer. Cancer Chemother Pharmacol， 2004， 54（6）：573-577.

[8] Pillot GA， Read WL， Hennenfent KL， et al. A phase Ⅱ study of irinotecan and carboplatin in advanced non-small cell lung cancer with pharmacogenomic analysis： final report. J Thorac Oncol， 2006， 1（9）：972-978.

[9] 范贤坤， 黄永惠.伊立替康加卡铂治疗晚期非小细胞肺癌临床研究.中国卫生产业， 2012， 9（6）：6-8.

[10] Negoro S， Masuda N， Takada Y， et al. Randomised phase Ⅲ trial of irinotecan combined with cisplatin for advanced non-small-cell lung cancer. Br J Cancer， 2003， 88（3）：335-341.

[11] Georgoulias V， Agelidou A， Syrigos K， et al. Second-line treatment with irinotecan plus cisplatin vs cisplatin of patients with advanced non-small-cell lung cancer pretreated with taxanes and gemcitabine： a multicenter randomised phase Ⅱ study. Br J Cancer， 2005， 93（7）：763-769.

[12] Mori K， Machida S， Yoshida T， et al. A phase Ⅱ study of irinotecan and infusional cisplatin with recombinant human granulocyte colony-stimulating factor support for advanced non-small-cell lung cancer. Cancer Chemother Pharmacol， 1999， 43（6）：467-470.

[13] Masuda N， Kudoh S， Fukuoka M. Irinotecan （CPT-11）： pharmacology and clinical applications. Crit Rev Oncol Hematol， 1996， 24（1）：3-26.

[收稿日期：2015-08-17]