不同病理类型外周 T细胞淋巴瘤患者中枢神经系统复发情况探究

杨美丰，周艳华，任宏波

荆州市第一人民医院血液科，湖北 荆州434000

外周T细胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphoma，PTCL）是一种有成熟T细胞免疫表型的侵袭性肿瘤，具有高度异质性，占所有非霍奇金淋巴瘤的5%～10%[1-2]。新治疗药物的出现并未提高患者的生存率，尤其是对于复发性或难治性患者[3]。淋巴瘤侵及中枢神经系统（central nervous system，CNS）是PTCL的一类特殊情况，治疗困难，预后极差。有研究分析了PTCL患者CNS侵及或复发的情况，并认为PTCL患者CNS的复发率为2%～6%，且CNS复发患者的生存期仅为1～7个月[4-6]，并探讨了PTCL患者出现CNS复发的危险因素，如血清乳酸脱氢酶水平升高、淋巴结外转移病灶超过1个和国际预后指数评分高等。然而，除了伴有人体T细胞白血病病毒感染的成人T细胞淋巴瘤/白血病（adult T-cell leukemia/lymphoma，ATLL）患者被报道CNS复发的风险高以外[7]，其他PTCL组织类型对CNS复发的确切影响尚未可知，且目前对需要进行CNS复发预防的淋巴瘤患者的病理类型尚未达成共识。美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）治疗指南也仅推荐对ATLL患者进行鞘内注射化疗以预防CNS复发。本研究对不同病理类型PTCL患者出现CNS复发的情况进行探究，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2000年1月至2017年12月荆州市第一人民医院收治并确诊的PTCL患者。纳入标准为：①由两名血液学病理学专家共同确诊，并于确诊时根据病检结果进行了病理分类；②年龄≥18岁，性别不限；③无严重的全身重要脏器功能损害；④临床及随访资料齐全。排除标准：①已确诊伴有CNS侵犯；②伴有ATLL、前体T细胞白血病、原发性皮肤T细胞淋巴瘤、复合型淋巴瘤；③确诊前有不同类型的淋巴瘤相关病史，同时存在其他恶性肿瘤。根据纳入、排除标准，本研究共纳入450例PTCL患者。

1.2 CNS复发的诊断方法

CNS复发定义为无CNS浸润的PTCL患者确诊后的任何时间出现CNS侵犯，且未出现CNS以外部位的复发或进展。CNS复发时间为初次确诊至出现CNS侵犯的时间。通过放射学手段或病理学检查鉴别患者是否出现CNS浸润。确诊时伴有PTCL症状的患者需进行检查以确定是否存在CNS侵犯，除此之外，在初次确诊或随访期间未出现CNS症状的患者不进行常规的CNS影像学或病理学检查。

1.3 观察指标

观察并比较不同病理类型PTCL患者的年龄、性别、化疗方案和化疗效果。化疗效果分为完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response，PR）、疾病稳定（stable disease，SD）、疾病进展（progressive disease，PD）。比较不同病理类型和不同化疗效果的PTCL患者的CNS复发情况。

1.4 随访

查阅全部PTCL患者的随访信息，患者接受了常规电话随访，随访时间为治疗后3个月、6个月、1年、3年、5年，且嘱随访过程中出现神经系统症状（如肢体瘫痪、语言障碍等）的患者行放射学或病理学检查以明确有无CNS复发。

1.5 统计学分析

采用SPSS 21.0软件对数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验或单因素方差分析；计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。采用竞争风险回归分析法计算CNS累积复发率。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同病理类型PTCL患者的年龄及性别情况

450例PTCL患者的年龄为17～88岁，平均年龄为（52±28）岁，其中，男270例，女180例。不同病理分型PTCL患者的年龄比较，差异有统计学意义（F=8.086，P＜0.01）。8种病理分型的PTCL患者中，ALK+ALCL患者的年龄最小。不同病理类型PTCL患者的性别比较，差异无统计学意义（χ2=6.689，P＞0.05）（表1）。

表1 不同病理类型PTCL患者的年龄及性别情况（n=450）

2.2 不同病理类型PTCL患者化疗方案的比较

450例PTCL患者中，62%（279/450）的患者接受了标准的环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松（CHOP）方案化疗，10%（45/450）的患者接受了在CHOP基础上增加依托泊苷（CHOEP）的方案化疗，13.3%（60/450）的患者接受了环磷酰胺+长春新碱+地塞米松+多柔比星或多柔比星脂质体与氨甲蝶呤+阿糖胞苷交替（HCVAD/HCVIDD）方案化疗，14.67%（66/450）的患者接受了其他方案化疗。AITL、ALK+ALCL、ALK-ALCL、SPTL 患者接受CHOP方案化疗的比例均高于PTCL-NOS、ENKL、HSTL、EATL 患者，AITL、ALK+ALCL 患者接受HCVAD/HCVIDD方案化疗的比例均低于PTCLNOS患者，ENKL患者接受其他类型化疗方案的比例最高，差异均有统计学意义（P＜0.05）。不同病理类型PTCL患者接受CHOP、HCVAD/HCVIDD和其他化疗方案的比例比较，差异均有统计学意义（χ2=23.72、13.00、25.79，P＜0.05）。（表2）

2.3 不同病理类型PTCL患者化疗效果的比较

化疗后获得CR的患者占54.9%（247/450），获得PR的患者占14.0%（63/450），达到SD和出现PD的患者占31.1%（140/450）。AITL、ALK+ALCL患者接受化疗后获得CR的比例均明显高于PTCL-NOS和ALK-ALCL患者，差异均有统计学意义（P＜0.05）。不同病理类型PTCL患者获得CR的比例比较，差异有统计学意义（χ2=16.635，P＜0.01）。其中，PTCL-NOS患者获得CR的比例最低，ALK+ALCL患者获得CR的比例最高。（表3）

表2 不同病理类型PTCL患者一线化疗方案的比较[n=450， n（%）]

表3 不同病理类型PTCL患者化疗效果的比较[n=450， n（%）]

2.4 不同病理类型PTCL患者的CNS复发情况

所有患者的中位随访时间为60个月（2.5～202个月），其中，13例患者出现CNS复发，包括5例（8.93%）ALK+ALCL患者，3例（2.31%）PTCL-NOS患者，1例（0.93%）AITL患者，2例（2.60%）ALKALCL患者和2例（4.88%）ENKL患者。13例患者出现CNS复发的中位时间为7个月（2.5～70.2个月），5年CNS复发率为2.89%（13/450）。主要发生于确诊2年内。5种病理类型PTCL患者的5年CNS复发率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。所有出现CNS复发的患者均于随访期间死亡，出现CNS复发后的生存期为1.3～12.5个月，中位生存期为2.4个月。

2.5 不同化疗效果PTCL患者的CNS复发情况

13例CNS复发患者中，化疗后获得CR却出现CNS复发的患者占1.6%（4/247），获得PR却出现CNS复发的患者占4.7%（3/63），出现SD/PD却出现CNS复发的患者占4.3%（6/140）。不同化疗效果的PTCL患者的CNS复发率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

PTCL是一种少见的异质性疾病，不同病理类型患者的预后不同，但通常预后较差[7]。PTCL患者出现CNS复发也被认为是一种少见的并发症，但其发生往往预示着治疗困难、预后极差。本研究统计并分析了不同病理类型PTCL患者对化疗的反应情况，发现PTCL-NOS患者化疗后获得CR的比例较低，而ALK+ALCL患者化疗后获得CR的比例较高。尽管如此，ALK+ALCL患者的CNS复发率却高于其他病理类型，尤其是AITL患者。相对于PR或SD/PD患者，化疗后获得CR的患者的CNS复发率较低，但差异无统计学意义，但其尚不足以说明一般化疗不能降低CNS的复发率，这可能是由于样本量不够所致。本研究中，PTCL患者的5年CNS复发率为2.89%。一项来自瑞典的研究表明，4.5%的PTCL患者在确诊后约4.3个月出现CNS复发[5]。Yi等[6]发现了更高的CNS复发率，8.8%的PTCL患者约于6.1月后出现CNS复发，其与本研究不同的原因在于其纳入了确诊时存在CNS侵犯的患者。Gurion等[4]纳入了确诊时有CNS侵犯的患者和ATLL患者，CNS复发率为6.5%。上述研究说明目前关于PTCL患者出现CNS复发的概率仍未达成共识，尚需大样本分析以进一步明确。

尽管PTCL患者CNS的复发率不高，但出现CNS复发的PTCL患者的预后极差，有研究发现了其总生存期仅为1.5个月[5]，明显低于未出现CNS侵犯的PTCL患者[3,8-9]。本研究中出现CNS复发患者的中位生存期为2.4个月。已有研究推荐系统性氨甲蝶呤有效预测其他类型淋巴瘤患者的CNS复发情况[10-11]。但其是否对PTCL患者同样有效目前尚不清楚。PTCL患者行CNS预防性化疗的作用及方法一直存在争议[12]。PTCL是一类CNS复发风险较低的异质性疾病，该类患者是否需要行CNS预防性化疗主要依赖于其病理类型。该研究发现ALK+ALCL患者CNS的复发风险更高，因此，该类患者可能需行CNS预防性化疗，这与Yi等[6]的研究结果相同。相反，AITL患者的CNS复发率更低，因此，该类患者可考虑不行CNS预防性化疗，但具体情况尚有待进一步研究。

综上所述，尽管PTCL患者较少出现CNS复发，但出现CNS复发的PTCL患者的预后极差，不同病理类型PTCL患者的CNS复发率不同，ALK+ALCL患者的CNS复发率更高，需要进一步研究以寻找治疗、预防CNS复发的方法。