霉酚酸酯联合他克莫司治疗狼疮肾炎疗效观察

张方杰，刘瑞琪

(开封市人民医院呼吸科，河南 开封 475000)

狼疮肾炎(lupus nephritis，LN)系系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)较为常见的并发症，由于补体系统介导的体液免疫系统失调，进而出现肾功能障碍性疾病，患者以血尿及蛋白尿为主，随着病情发展，可导致患者死亡[1]。由于该病具有病程长、易反复发作等原因，目前临床上主要以糖皮质激素治疗为主，以延缓患者肾脏病变速度，但随着糖皮质激素给药时间的延长，可导致患者出现免疫功能紊乱等症状，加重患者炎症反应，进而引起感染等并发症[2]。蒋健等[3]指出，可在常规治疗基础上加用其他类型的免疫抑制剂，对患者进行多靶点免疫抑制治疗，改善治疗效果，保证患者在治疗过程中免疫学指标的稳定。霉酚酸酯及他克莫司作为目前临床常用的免疫抑制剂，临床疗效较好，本研究观察了两种药物联合治疗LN患者的效果，报道如下。

1 对象与方法

1.1 对象 选取2015年4月—2018年3月开封市人民医院诊治的78例LN患者，纳入标准：①症状符合SLE相关标准[4]。②符合《狼疮性肾炎诊治循证指南(2016)》[5]中相关诊断。③SLE活动指数(SLEDAI)≥12分。④LN病理分型为Ⅲ～Ⅴ型。⑤入院时，伴有血尿或蛋白尿等症状。⑥对本次研究知情，并自愿参与。排除标准：①伴有其他类型肾脏疾病。②因其他原因导致肾功能损伤。③伴有恶性肿瘤。④伴有狼疮脑病、免疫系统功能异常或糖尿病等对本次研究存在影响。⑤对本研究中所用药物存在过敏史。⑥在治疗期间，丙氨酸氨基转移酶或天冬氨酸氨基转移酶水平升高至正常值的5倍以上。⑦伴有认知功能异常或严重精神类疾病，难以配合治疗及护理。本研究经院伦理委员会批准。按照随机数字表法分为对照组和观察组，各39例。2组患者性别、SLE病程、LN病程、LN分型比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 对2组患者均行常规激素冲击治疗，即给予甲基强的松龙(上海通用药业股份有限公司，国药准字H31021288，规格：1 mL:25 mg)，每日0.5 g，静脉滴注，连续给药3 d，同时给予醋酸泼尼松片(浙江仙琚制药股份有限公司，国药准字H33021207，规格：5 mg×100 s)，每日60～80 mg，口服，连续给药4周，之后按照每周5 mg剂量减少醋酸泼尼松片用量，诱导6个月后，将给药剂量调整至每日10 mg，维持给药，时间6个月。对照组在进行激素冲击治疗的同时，给予环磷酰胺(浙江海正药业股份有限公司，国药准字H20084627，规格：5 mg×100 s)静脉冲击治疗，根据患者体表面积，首次用量为0.75 g·m-2，后根据患者外周血检测结果及对该药物的耐受程度，将用量调整为0.5～1.0 g·m-2，给药频率为每月1次，连续给药6个月，至维持期，给予患者环磷酰胺片(通化茂祥制药有限公司，国药准字H22022673，规格：50 mg)，2 mg·kg-1·d-1，口服。观察组在进行激素冲击治疗的同时采用霉酚酸酯(上海熹垣生物科技有限公司，国药准字H24021222，规格：50 mg)及他克莫司[Astellas Ireland Co.，Ltd.(爱尔兰)公司，国药准字H20150195，规格：5 mg×100 s]联合治疗，①诱导期:霉酚酸酯每日1 g，他克莫司每日4 mg，分2次服用，对体质量<50 kg的患者，可按照常规用量的75%给药。②维持期：霉酚酸酯每日0.75 g，他克莫司每日3 mg，分2次服用，对于在维持期内症状完全缓解的患者，将给药剂量降低至霉酚酸酯每日0.5 g，他克莫司每日2 mg。治疗期间，对患者血药浓度水平及血清肌酐(Scr)含量、肝功能、白细胞等相关指标进行检测，同时对患者胃肠道反应进行监测，一旦出现异常情况，及时减药或停药处理，在患者相应指标恢复正常水平后，再行治疗。2组均连续用药6个月，1个月为一个疗程。

表1 2组患者基本资料比较

1.2.2 观察指标

1.2.2.1 临床疗效 ①完全缓解：血尿、蛋白尿等症状完全消失，24 h尿蛋白定量值<0.5 g、血清白蛋白(Alb)>35 g/L、尿红细胞计数及Scr水平恢复至正常范围。②部分缓解：患者症状有所改善，且治疗前24 h尿蛋白检测结果为2.0～4.0 g，治疗后降低至0.4～2.0 g，或治疗前24 h尿蛋白检测结果≥4.0 g，且治疗后检测值降低幅度>50%；且患者Alb≥30 g·L-1；Scr水平恢复正常。③无效：患者症状与治疗前无显著差异，24 h尿蛋白检测结果>2.0 g，且治疗后检测值降低幅度<50%；Alb<30 g·L-1，或Scr水平显著升高。缓解率=(完全缓解例数+部分缓解例数)/总例数×100%。

1.2.2.2 免疫学指标 分别于治疗前后，对患者抗核抗体(ANA)、双链DNA(ds-DNA)阳性率进行检测，同时检测患者血清补体C3、C4、CD3+、CD4+、CD8+及红细胞沉降率(ESR)水平。具体检测方法如下：2组分别于治疗前及治疗后运用真空采血试管采集患者静脉血各5 mL。所得标本均送至实验中心分离血清后进行酶联免疫吸附试验(ELISA)检测相关免疫指标。采用ELISA检测血清中补体C3、C4、CD3+、CD4+、CD8+水平。严格按照试剂盒操作要求操作：先获取未标定抗体，再进行加样、稀释及加酶，最后洗涤并显色，终止并测定吸光度(OD)值。按各检测指标的试剂说明书，绘出各个指标的相应标准曲线，再按曲线公式得出每个样本相对应的最后浓度数值。

1.2.2.3 活动指数 治疗前后对2组患者进行SLEDAI积分评价[6]，总分0～15分。0～4分为基本无活动，5～9分为轻度活动，10～14分为中度活动，≥15分为重度活动。评分越高，表明患者症状越严重。

2 结果

表2 2组治疗效果比较[ n=39，n(%)]

2.2 2组患者治疗前后免疫学指标比较 治疗前，2组患者各免疫学指标比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，观察组各免疫学指标均优于对照组及治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

2.3 2组患者治疗前后活动指数比较 治疗前，2组SLEDAI评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，观察组患者SLEDAI评分优于对照组及治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表3 2组患者治疗前后免疫学指标比较(n=39)

表4 2组患者治疗前后SLEDAI评分比较分)

3 讨论

目前，临床上对LN的治疗目的主要为延缓患者病情发展，避免肾功能的进一步损伤，进而改善患者生活质量，且以往临床治疗常使用糖皮质激素类药物，即通过抑制炎性细胞的趋化及聚集反应，降低白细胞、肿瘤坏死因子等炎性因子的产生，抑制机体补体激活作用[7]。但研究[8-9]表明，长期给予糖皮质激素可导致患者免疫功能受到严重影响，还可导致细胞毒性的发生，进而导致患者出现感染、性腺抑制、肿瘤等并发症，影响治疗效果。本研究采取霉酚酸酯与他克莫司治疗，其结果显示，观察组患者症状缓解率高于对照组，同时与常规治疗比较，该方法有助于改善患者免疫学指标及活动指数。原因主要包括：①霉酚酸酯能够通过降低T淋巴细胞及B淋巴细胞抗体的合成及黏附分子的表达水平[10]，抑制白细胞与内皮细胞的黏附作用，进而达到抗炎效果。②霉酚酸酯还能够降低内皮细胞的增殖水平，抑制肾小球增生性病变的出现[11]，进而改善患者血尿、蛋白尿等症状，同时，其还能够负向调控患者抗体的产生，有助于抑制炎症反应的发生。③他克莫司作为钙调磷酸酶抑制剂，能够通过对钙调磷酸酶产生抑制效果，抑制T细胞的活化程度，并通过降低IL-10的分泌，降低B细胞作用，从体液及细胞免疫两种方式控制炎症反应的发生。④通过两种药物联合使用，能够在降低药物使用剂量的同时，提高药物作用，进而促进抗炎效果的提高，并避免患者因一种药物使用剂量过多而引起并发症。⑤由于LN患者普遍病程较长，且疾病对患者机体造成的影响较大，因此不良反应的出现对患者健康水平及生命安全均具有重要影响。本研究中2组患者均未出现明显不良反应，与杨利娜[12]研究结果较为一致，表明该治疗方法安全性较高。

综上所述，对LN患者实施霉酚酸酯联合他克莫司治疗，能够有效提高患者临床效果，且对改善患者免疫学指标及活动指数具有重要意义。