复方海蛇胶囊联合重复经颅磁刺激治疗轻度认知功能障碍的效果

梁 胤，齐钢桥，张丽霞

(台州市第二人民医院 精神科，浙江 台州 317200)

轻度认知功能障碍(mild cognitive impairment，MCI)是阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)发病前持续很长时间的一种临床表现，是介于正常衰老与老年痴呆的中间状态。MCI患者临床多表现为超出其年龄评价的记忆功能减退，但其他日常生活并没有受到明显影响，并未达到AD诊断标准[1]。MCI又分为遗忘型和非遗忘型轻度认知功能障碍，其中遗忘型轻度认知功能障碍转化为阿尔兹海默病的风险最高，每年10%～17%[2]。因此想要延缓和预防AD的发生，关键在于干预治疗MCI患者。复方海蛇胶囊具有补肾宁心、化痰安神的功效，多用于治疗心肾不交、痰浊引起的健忘症。近几年，复方海蛇胶囊作为一种新型的海洋生物制品，临床上已经逐渐应用于延缓轻度认知功能障碍的治疗[3]，它能有效修复脑细胞，改善记忆功能。重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)是新型的神经电技术，具有无创、无痛、安全性高等特点。rTMS通过调节大脑皮质神经元的动作电位，从而控制电生理平衡和脑组织代谢，能明显改善轻度认知功能障碍患者的认知能力、记忆功能以及学习能力[4]。目前多以采用单独药物或者单独不同频率rTMS治疗MCI，本研究探讨2种方法联合治疗MCI的临床效果，以期为临床治疗MCI提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2015年5月—2018年5月在台州市第二人民医院神经科住院或者门诊的MCI患者60例，采用随机数字表法分为对照组和观察组各30例。对照组中男18例、女12例，平均年龄(73.26±5.14)岁，平均病程(2.3±2.1)年，平均受教育(9.4±3.5)年；观察组中男16例、女14例，平均年龄(72.35±4.70)岁，平均病程(2.1±1.8)年，平均受教育(10.2±2.9)年；2组患者上述一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。

纳入标准：符合美国国立老化研究所(NIA)和阿尔茨海默病学会(AA)2011年发布的关于MCI诊断标准：①记忆减退，担忧对认知的改变；②损伤一个或者多个认知域，总体认知功能正常；③日常生活仍能保持独立性；④有客观的记忆减退检查证据(记忆减退程度低于年龄和文化匹配对照的1.5个标准差以上)；⑤临床痴呆评定量表(clinical dementia rating，CDR) 评分0.5分；⑥无痴呆。

排除标准：①由于脑梗或脑外伤引起记忆障碍的患者；②近1个月内服用过可干扰疗效的药物(胆碱酯酶抑制剂、银杏叶制剂等)；③不能配合检查的患者(如酒精或药物依赖者、体内植入装置者以及病情不稳定者)；④合并患有其他严重疾病的患者(如心、脑血管和肝、肾严重原发性疾病以及精神疾病)；⑤拒签知情同意书的患者。

1.2 药品与仪器 药品：复方海蛇胶囊(成分：海蛇、海参、远志、石菖蒲，商品名：喜恩开)，生产企业浙江杭康海洋生物有限公司，0.3g/粒，生产批号：150604、160308、170612、180211。仪器：Rapid 2型磁刺激仪(英国Magstim公司)。

1.3 治疗 对照组患者给予复方海蛇胶囊，口服每日3次，每次3粒，持续治疗3个月，期间禁止使用胆碱酯酶药。观察组在对照组的基础上采用rTMS治疗。采用Rapid 2型磁刺激仪，具体操作如下：使患者躺于治疗椅上，全身放松，操作者用手握住刺激探头，将其安装于患者颅左右前额叶背外侧治疗区，设定刺激的强度为80%运动阈值，频率为10 Hz，刺激量为1200脉冲，0.5 h/次，每周3次，隔天1次，连续治疗3个月。

1.4 观察指标及评价标准

1.4.1 疗效 治疗前后，采用简易智力状态检查量表(mini-mental state examination，MMSE)、蒙特利尔认知评分(montreal cognitive assessment scale, MoCA)、日常生活能力量表评分(activity of daily living, ADL)、Rivermead行为记忆能力测验(rivermead behavioural memory test，RBMT)评价2组患者治疗效果及治疗前后认知能力、生活能力、记忆能力。评价疗效根据MMSE评分，显效：MMSE评分较治疗前增加≥20%；有效：MMSE 评分较治疗前增加12%～20%；无效：MMSE评分较治疗前增加<12%。

MMSE[5]评分内容包括即刻记忆、延时记忆、时间定向力、地点定向力、注意力和计算力、语言、视觉空间共7项，总计30分，<27分：轻度认知障碍；21～26分：轻度痴呆；10～20分：中度痴呆；≤9分：重度痴呆。MoCA[6]评分内容包括执行能力、注意与集中、定向力、计算、记忆能力、语言功能、抽象思维和视结构能力8个方面11个检查项目，总计30分，认知功能受损评分<26分，评分越低，说明认知功能障碍越严重。ADL[7]评分内容分为基本和工具性日常生活能力2部分，共计20个项目，应用4级评分法，分值越低，说明日常生活能力越强。RBMT评分内容分为记住姓名、藏起物、预约申请、短的路线、图片再认、面孔再认、信件回忆、定向日期、技能学习等11个题目，22～24分为正常，17～21分为轻度认知功能障碍，10～16分为中度障碍，0～9分为重度障碍。

1.4.2 不良反应 分别于治疗前、后检查患者的血常规、心电图、肝肾功能等基本指标，观察2组患者在治疗期间是否出现头晕、恶心、兴奋、腹泻等不良反应。

1.5 统计学方法 采用SPSS 22.0软件进行统计学分析，计量资料用配对t检验；计数资料用χ2检验，P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效及不良反应 治疗3个月后，对照组的治疗总有效率与观察组差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。治疗期间2组患者均未出现严重的不良反应，对照组有1例患者出现嗜睡现象，有2例出现轻度头疼；观察组有2例患者出现头晕，均在可受范围内，未经任何处理得到缓解。

2.2 认知能力 治疗前，2组患者MMSE评分和MoCA评分差异均无统计学意义(P>0.05)。经过3个月的治疗，2组MMSE评分和MoCA评分均比治疗前升高，且观察组高于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 治疗前、后2组患者认知能力比较(分)

2.3 生活能力和记忆能力 治疗前，2组患者ADL评分和RBMT评分均无统计学差异(P>0.05)。治疗3个月后，2组ADL评分比治疗前下降，RBMT评分比治疗前升高，且观察组均优于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 治疗前、后2组患者生活能力和记忆能力比较(分)

3 讨论

随着社会的发展，由于现代人的不良生活习惯(酗酒、药物滥用)、精神压力(精神心理疾病)、严重疾病(心脑血管疾病、肝肾功能不全)等原因导致MCI患者的患病率随着年龄的增长而呈现递增趋势。MCI又是转化为阿尔兹海默病的过渡阶段，患者进展为痴呆的风险极高。MCI表现为一种病理上的认知功能和记忆退化，因此早期准确地诊断、有效地加以控制对临床上延缓MCI转化为阿尔兹海默病有重要意义。按中医范畴MCI属于“健忘症”，病位于脑，根本在于心肾不交。复方海蛇胶囊组成中海蛇具有滋肾补虚的作用；海参具有补肾益精的作用；远志具有安神益智的作用；石菖蒲具有开窍凝神的作用，诸药融合具有补肾宁心、化痰安神之功效。已有文献[8]证明复方海蛇胶囊具有改善神经元，增加乙酞胆碱，降低谷氨酸含量的作用机制，从而具有改善认知功能，增强记忆的疗效。

rTMS作为一种非药物、非入侵性干预手段治疗MCI已经逐渐受到学者们的关注。其原理是通过作用在头部的线圈产生脉冲磁场，磁场作用于脑组织，诱发出感应电流，电流使神经元去极化，从而影响大脑皮质兴奋[9-10]，还可调整脑区的脑血流量以及葡萄糖的代谢。激活旁路或抑制错误适应性反应是rTMS可改善患者记忆功能的机制，通过抑制其他脑区活动或促进局部活动来辅助学习，能有效调节神经元突触的可塑性及连接性，从而修复带有记忆码的认知网系统。因此rTMS治疗可以有效修复患者的记忆功能，提高患者的认知能力，作为一种无创的、安全性高的治疗方法值得推广。目前已有药物与rTMS联用治疗老年痴呆的报道[11]，对于中成药与rTMS联合治疗MCI的报道尚不多见，故本研究从临床疗效、认知能力、生活能力和记忆能力的方面，全面探讨复方海蛇胶囊联合rTMS治疗MCI的临床价值。

本研究显示对照组的治疗总有效率与观察组差异无统计学意义(P>0.05)。而其中，观察组MMSE评分和MoCA评分均比治疗前、对照组都有明显的升高，表明联合治疗能有效改善患者的认知功能；观察组ADL评分比治疗前、对照组均有下降；RBMT评分比治疗前、对照组有升高，表明联合治疗能有效提高日常生活能力，改善记忆功能；而2组患者均无严重的不良反应，表明联合治疗安全性高，rTMS治疗直接作用于大脑皮质，可以减轻嗜睡、头晕等不良反应。

综上所述，复方海蛇胶囊联合重复经颅磁刺激治疗轻度认知功能障碍，临床效果好，可以改善患者的认知功能，提高生活能力，增强记忆和学习能力，无明显不良反应，值得推广应用。