丁苯酞治疗短暂性脑缺血发作疗效及安全性的Meta分析

余王梅，黄 芸，张宇宇

(1.浙江衢化医院 药剂科，浙江 衢州 324004；2.宁波市医疗中心李惠利医院 药剂科，浙江 宁波 315040)

短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack, TIA)是脑、脊髓或视网膜局灶性缺血所致，未发生急性脑梗死的短暂性神经功能障碍。TIA与缺血性卒中有着密不可分的联系，是急性缺血性脑血管病之一，也是导致脑卒中的常见高危因素之一。因此，TIA的防治对于减少缺血性卒中的发生起着至关重要的作用。丁苯酞(NBP)是新型抗脑缺血缺氧药物，有调节脑能量代谢、增加缺血区的血流量、改善脑梗死患者神经功能的作用[1]，常用于急性脑梗死的治疗。临床上使用的丁苯酞主要有软胶囊和注射液两种剂型。多项研究报道显示[2-4]，丁苯酞对于TIA的治疗也具有一定作用。本研究通过收集国内外丁苯酞用于治疗短暂性脑缺血发作的临床随机对照试验进行系统评价，为其临床应用提供依据。

1资料与方法

1.1 文献检索 电子检索Pubmed、Sciencedirect、Cochrane图书馆、万方数据库(WanFang Data)、维普数据库(VIP)、中国知网(CNKI)数据库的中英文文献，检索时限从建库时间—2018年8月20日。中文以“丁苯酞”“短暂性脑缺血发作”“3-正丁基苯酞”“恩必普”“TIA”为主题词，英文以“ischemic attack transient”“ 3-n-butylphthalide”为MeSH检索数据库。对报道不全的文章，联系文章作者获取更详细的文献资料。

1.2 文献纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 ①研究对象：符合短暂性脑缺血发作的诊断标准，即存在TIA的局部神经症状及体征，且症状和体征均在24 h内消失；②研究类型：随机对照研究；③干预措施：观察组给予丁苯酞治疗，对照组给予奥扎格雷治疗或常规治疗。④结局指标：总有效率、药品不良反应(adverse drug reaction，ADR)发生率；患者TIA症状无明显改善或进一步恶化判为无效，患者TIA症状完全改善判为痊愈；总有效率=(总人数-无效人数)/总人数×100%。痊愈率=痊愈人数/总人数×100%。

1.2.2 排除标准 ①妊娠及哺乳期女性；②未采用随机、对照的临床试验；③重复发表的文献；④数据无法提取或合并的文献；⑤综述类文章；⑥会议论文；⑦毕业论文；⑧与作者联系后未能获取全文的文献。

1.3 文献筛选和资料提取 由2位研究者按照纳入和排除标准分别阅读题目和摘要进行初筛，之后查找并阅读全文进行复筛。对符合纳入标准的文献提取资料：题目、作者、发表时间、研究方法、干预措施、结局指标的测量与评价、研究结果及结论等。以上结果若出现分歧，由第3位研究者决定。按照Jadad评分量表评价文献质量。

1.4 统计学处理 采用Revman5.1软件进行数据分析，计数资料采用比值比(OR)及其95%可信区间(CI)为效应值，计量资料采用平均差(MD)及其95%CI为效应值。先对纳入研究进行异质性检验，若P≥0.1为多个同类研究间具有同质性，选用固定效应模型进行分析；若P<0.1或I2>50%时采用随机效应模型进行分析。采用卡方检验进行统计学异质性分析。漏斗图法检验是否存在发表偏倚。逐一剔除单项研究法对纳入文献的异质性进行敏感性分析。

2 结果

2.1 纳入研究的基本特征 根据制定的检索条件，初筛获得相关文献342篇；阅读文献题目和摘要后排除不完全相关文献299篇，得到27篇；仔细阅读全文排除不符合纳入标准的文献10篇，最后纳入文献17篇[2-18]。纳入文献的17项研究中，共有1 387例受试者，所有受试者均为TIA患者。观察组使用丁苯酞氯化钠注射液或丁苯酞软胶囊进行治疗，对照组使用奥扎格雷或其他基础治疗。见表1。

表1 纳入研究的基本情况

2.2 文献质量评价 纳入文献的17项研究中16项研究提及随机字样，其中2个为随机数字表法，1个为投硬币法，13个未描述具体方法。1篇文献的Jadad评分为3分，2篇为2分，其余为1分。见表2。

表2 纳入文献的质量评价

2.3 Meta分析结果

2.3.1 丁苯酞治疗TIA总有效率的Meta分析结果 采用丁苯酞氯化钠注射液治疗共纳入6项研究[2-7]，观察组218人次，对照组214人次。各研究之间异质性差异无统计学意义(I2=0%，P=0.98)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示：丁苯酞注射液治疗TIA的总有效率高于对照组，差异有统计学意义 [OR=4.02，95%CI(2.43～6.66)，P<0.000 01]，见图1。采用总有效率指标对纳入研究进行漏斗图分析，漏斗图对称性较好，见图 2。采用丁苯酞氯化钠胶囊治疗共纳入9项研究[8-16]，观察组共350例，对照组共349例。各研究之间异质性差异有统计学意义(I2=88%，P<0.000 01)，故采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示：丁苯酞软胶囊治疗TIA的总有效率高于对照组，差异有统计学意义[OR=1.31，95%CI(1.11～1.56)，P=0.002]，见图3。

图1 丁苯酞氯化钠注射液总有效率Meta分析森林图

2.3.2丁苯酞治疗TIA痊愈率的Meta分析结果 采用丁苯酞氯化钠注射液治疗共纳入6项研究[2-7]，观察组218人次，对照组214人次。各研究之间异质性差异无统计学意义(I2=0%，P=0.98)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示：丁苯酞注射液治疗TIA的痊愈率高于对照组，差异有统计学意义[OR=2.43，95%CI(1.47～4.01)，P=0.000 5]，见图4。采用痊愈率指标对纳入研究进行漏斗图分析，漏斗图对称性较好，见图 5。采用丁苯酞氯化钠胶囊治疗共纳入3项研究[10-12]，观察组共110例，对照组共109例。各研究之间异质性差异无统计学意义(I2=33%，P=0.22)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示：丁苯酞软胶囊治疗TIA的痊愈率优于对照组，差异有统计学意义[OR=2.01，95%CI(1.48～2.75)，P<0.000 01]，见图6。

图2 丁苯酞氯化钠注射液总有效率的漏斗图

图3 丁苯酞软胶囊总有效率Meta分析森林图

图4 丁苯酞氯化钠注射液痊愈率Meta分析森林图

2.3.3 丁苯酞治疗TIA不良反应发生率的Meta分析结果 丁苯酞注射液使用后的不良反应发生率共纳入6项研究[2-7]，观察组218人次，对照组214人次。对其进行综合分析后显示各研究结果之间异质性比较差异无统计学意义(I2=0%，P=0.59)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示：与对照组相比，丁苯酞注射液治疗TIA的不良反应发生率差异无统计学意义 [OR=0，95%CI(-0.03～0.04)，P=0.24]。丁苯酞软胶囊使用后的不良反应发生率由于纳入文献不足，无法进行统计学分析。

图5 丁苯酞氯化钠注射液痊愈率的漏斗图

图6 丁苯酞软胶囊痊愈率Meta分析森林图

2.3.4 敏感性和发表偏倚分析 通过逐一剔除单项研究法观察该研究对合并效应量的影响。如对丁苯酞软胶囊总有效率的敏感性分析，分别剔除权重最大的文献和权重最小的文献，并将随机效应模型转变为固定模型，重新进行Meta分析。结果显示，剔除权重最大的文献后，[OR=1.29，95%CI(1.19～1.39)，P<0.000 01]；剔除权重最小的文献后，[OR=1.38，95%CI(1.26～1.50)，P<0.000 01]，表明结果较为稳定。采用RevMan 5.1 软件绘制漏斗图，结果显示，各项研究在漏斗图的两侧分布较均匀，提示发表偏倚可能性较小。

3 讨论

丁基苯肽为丁苯酞的活性成分，具有保护线粒体、改善微循环、促进侧支循环形成的作用[19]；具有抑制血小板聚集以及抑制血栓烷A2(thromboxane A2，TXA2)的合成，进而避免脑血管痉挛发生，提升脑缺血耐受力的作用[20]；能降低花生四烯酸及其代谢产物含量，提高脑血管内皮NO和前列环素(PGI2)水平，改善脂质过氧化物在缺血脑组织中的含量，清除氧自由基等作用[21]。

本研究采用Cochrane系统评价方法，对丁苯酞治疗TIA的随机对照研究进行系统评价。丁苯酞常规使用有注射液和软胶囊两种剂型。脑梗死的急性期一般给予注射液2～4 w，而软胶囊则作为序贯疗法继续使用，因此本文分别对注射液和软胶囊结果进行统计。TIA的常规药物治疗为抗血小板、抗凝以及降脂治疗[22]。临床上有报道其他药物如奥扎格雷[23]、前列地尔[24]、尤瑞克林[25]等也对治疗TIA有效。本研究结果显示，在常规治疗药物或上述这些药物基础上，丁苯酞注射液和丁苯酞软胶囊能有效提高TIA的有效率和痊愈率，提示丁苯酞对于TIA有较好的疗效。丁苯酞治疗TIA的不良反应主要表现为轻度转氨酶升高、恶心、出血、皮疹和局部皮肤发红，且较为轻微，未发现严重不良事件。由此可见，丁苯酞能有效治疗TIA，对临床具有一定的指导意义。但本文未设立长期预后指标，后期可对此进行深入研究。

本研究检索、筛选后所得文献全部为中文文献，考虑可能是与丁苯酞主要在国内广泛使用有关；本研究纳入的大部分文献Jadad评分较低；大部分文献未报道随机方法，可能导致试验存在选择性偏倚；大部分文献未对样本量的来源依据作出交代，可能使结果受机遇的影响较大；大部分文献未进行退出及失访情况的报道，可能引起失访偏倚；以上原因均导致文献质量不高。丁苯酞软胶囊总有效率的研究纳入文献的异质性较高，通过逐一剔除单项研究法发现，两篇文献[10,13]导致了Meta分析的高异质性，但纳入或剔除这两篇文献对Meta分析结果无显著影响[OR=1.42，95%CI(1.29～1.56)，P<0.000 01]。分析该两项研究导致高异质性的原因，可能是纳入的人群异质性导致的。该两项研究纳入的人群是后循环TIA，而其他研究是TIA，丁苯酞的作用主要是促进侧支循环的作用，而后循环的侧支相对少。

综上所述，丁苯酞治疗TIA具有较好的有效性和安全性，鉴于纳入的研究具有一定的局限性，还需设计更大规模临床随机对照研究进行验证。