不同频率提插针刺手法对功能性消化不良上腹痛综合征疗效及血清胃运动相关激素影响的研究

洪寿海 丁沙沙 方哲科 陈静子

1.浙江中医药大学附属第一医院 杭州 310006 2.天津市南开医院

功能性消化不良（functional dyspepsia，FD）是反复或持续出现餐后饱胀不适、早饱、上腹痛或上腹烧灼感，伴有食欲不振、嗳气、恶心或呕吐等症状，经实验室检查排除引起这些症状的器质性疾病的一组临床综合征。根据症状与进餐的关系，分为两个亚型：上腹痛综合征（epigastric pain syndrome，EPS）和餐后不适综合征（postprandial distress syndrome，PDS）[1]。 该病是临床上最常见的一种功能性胃肠病，是消化不良的最常见原因。据统计，在西方国家其发病率为10%～40%，在亚洲人群中其发病率为5%～30%[2]。国内一项基于山东大学的大学生问卷和量表调查研究显示，4 638位被调查的大学生中，FD的发病率高达9.25%[3]。FD给患者的生活质量造成了重大影响，给社会经济和医疗环境造成沉重的负担[4]，然而目前关于FD的病理生理机制尚不甚明确，临床上也缺乏最佳的治疗手段[5]。

针刺疗法作为目前全世界应用最广泛的传统医学疗法，在国内已长期广泛应用于胃肠疾病的治疗[6]。近年来多项临床随机对照试验均显示，针刺疗法可显著改善FD患者消化不良症状，减轻或缓解患者的抑郁、焦虑等负性情绪，提高患者生活质量，且远期疗效明确，不良反应少[7-10]。Meta分析提示，针刺治疗FD效果优于国际公认的胃肠促动力药，且安全性较高[11]。以上研究结果为针刺治疗FD提供了较高的循证依据。

从针刺治疗来看，影响针刺疗效的因素众多，包括穴位功能、针刺手法刺激参数、患者机能状态等，其中针刺手法作为针刺施术的基础，是影响针刺疗效的关键因素之一。近年来大量临床和实验研究证实，不同针刺手法包含不同的刺激参数（包括频率、幅度、角度、深度等）[12-14]，而不同的刺激参数可产生不同的生理反应[15-17]和针刺治疗效应[18-19]。前期研究发现，120次/min、180次/min针刺提插手法刺激足三里穴能更好的抑制急性胃扩张大鼠内脏痛 （内脏高敏性是FD可能的机制之一）[20]。Gao等[21]对胃运动过缓模型（胃肠运动功能障碍也是FD的可能机制之一）的研究发现，60次/min、120次/min、180次/min针刺捻转手法作用于足三里穴均能促进胃运动，而其中120次/min效果最明显。以上结果表明，不同频率针刺手法治疗FD的疗效可能不同。因此，为明确不同频率针刺手法治疗FD的临床疗效差异及其作用机制，本研究以FD亚型EPS患者为研究对象，初步探讨不同频率针刺手法对EPS的临床疗效及对血清胃运动相关激素水平的影响，现报道如下。

1 资料和方法

1.1 诊断标准 参照2006年罗马Ⅲ学术委员会制定的FD诊断标准中关于FD亚型的分类标准[1]，EPS的诊断要求必须符合以下所有6个条件：（1）至少中等程度的上腹部疼痛或烧灼感，每周至少发生一次；（2）疼痛呈间断性；（3）疼痛部位非全腹，不位于腹部其他部位或胸部；（4）排便或排气不能缓解症状；（5）不符合胆囊或Oddi括约肌功能障碍诊断标准；（6）诊断前症状至少出现6个月，近3个月症状符合以上标准，没有可以解释上述症状的器质性疾病 （包括上消化道内镜下）的证据。支持诊断标准：（1）疼痛烧灼样，但无胸骨后痛；（2）疼痛可由进餐诱发或缓解，但可能发生在禁食期间；（3）可能同时存在PDS。支持诊断标准是对EPS诊断标准的进一步解释，帮助更好诊断EPS。

1.2 纳入标准 纳入患者均满足以下条件：（1）符合FD亚型EPS诊断标准；（2） 年龄≥18且≤60岁；（3）未参加其他临床研究；（4）治疗前至少2星期内没有服用过任何胃肠促动力药，也未进行针刺治疗；（5）自愿参加本项研究，由患者本人签署或由其直系亲属代签知情同意书。同时符合以上5项的患者，方可纳入本项研究。

1.3 排除标准 （1）意识不清者、精神病患者，或不能表达主观不适症状者；（2）合并心血管、肝、肾、消化及造血系统等严重原发性疾病者；（3）患有进展性恶性肿瘤或其他严重消耗性疾病，易合并感染及出血者；（4）妊娠期及哺乳期妇女；（5）符合诊断标准但拒绝参与试验者。凡符合上述任何一条的患者，即予以排除。

1.4 患者分组和盲法处理 本研究共纳入病例114例，分别来源于浙江省中医院针灸科门诊（49例）和天津市南开医院针灸理疗科门诊（65例）。采用计算机产生随机数的方法，将患者分为3组：60次/min提插手法组（简称60次/min组）、120次/min提插手法组（简称120次/min组）和180次/min提插手法组 （简称180次/min组），每组各38例。各组患者性别、年龄、病程比较差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。本研究对疗效评价者和统计分析者进行蒙蔽，由不知分组情况的第三方进行疗效评价，在资料总结阶段则采用盲法统计分析，从而保证研究结果的真实可靠。根据本研究设置的特点，研究过程中针刺操作者和患者未设盲。

表1 各组患者一般资料比较

1.5 干预方法

1.5.1 穴位处方 基本处方：（主穴）足三里（双侧）、内关（双侧）、中脘。辨证分型配穴：（1）肝气郁结证者，配膻中、章门（双侧）；（2）脾胃气虚证者，配脾俞（双侧）、胃俞（双侧）；（3）肝气犯胃证者，配期门（双侧）、太冲（双侧）；（4）湿热滞胃证者，配阴陵泉（双侧）、内庭（双侧）。

1.5.2 干预措施 3组患者均进行辨证分型给予主穴和配穴治疗，在得气的基础上，分别于主穴（足三里、内关、中脘）施加不同频率（60次/min、120次/min、180次/min）提插针刺手法，行针1min，隔10min再行针一次，共行针3次，留针30min。每日针刺1次，连续治疗5d后休息2d，一周为1个疗程，休息2d后继续下1个疗程，共治疗2个疗程。不同频率提插针刺手法刺激参数见表2。

表2 不同频率提插针刺手法刺激参数表

针刺治疗期间停用一切可能影响FD症状的药物，包括影响胃肠道功能、情志状态及主观痛觉等可能干扰研究结果的药物。所有入组患者在研究过程中均不得擅自服用药物，如因其他病情需要必须服用药物时，需由研究小组讨论商定，排除药物对FD症状的影响，并进行记录。

1.6 观察指标及疗效评定标准 观察指标与观察时间见表3。

表3 评价指标及其收集时间表

1.6.1 尼平消化不良指数评分（Nepean dyspepsia index，NDI） NDI是本研究的主要疗效观察指标，用于患者病情评价。NDI包括两个部分，即症状指数（Nepean dyspepsia symptom index，NDSI） 和生活质量 指 数 （Nepean dyspepsia life quality index，NDLQI）。两者单独计分进行比较，其中前者主要包括过去2周内患者胃部不适症状的发生频率、严重程度及其对生活的影响程度3项内容，而后者主要用来评价过去2周内患者的生活质量情况。

NDSI评分共包括15个条目，涉及上腹部疼痛、上腹部不适、上腹部烧灼感、胸部烧灼感、上腹部痉挛性疼痛、胸部疼痛、不能按规律进餐、口中或喉中的反酸或反苦、口臭、呕吐、餐后胀满或消化缓慢、上腹部压迫感、上腹部胀气、恶心、嗳气15个症状。每个条目分为3个评分项，包括发作频率（0～4分）、程度（0～5分）、影响度（0～4分），总分为3个评分项评分之和，范围为0～195分，分值越高表明患者症状越重。

NDLQI评分共包括25个条目，首先将各个条目的原始分相加为S，每个条目最低可能得分之和为M，最高可能得分之和为R，总评分=100-［（S-M）/R］×100，总评分越高表明患者生活质量越高。

1.6.2 健康相关生活质量评分（36-item short form health survey，SF-36） 该量表包括11个条目，其中5个大条目下又分为若干小条目，因此该量表总共36个条目，每个条目1～6分不等。按积分法评分后，采用极差法计算总的转化分：转化分=［（原始分数-最低可能分数）/（最高可能分数-最低可能分数）］×100，评分越高表明生活质量越高。

1.6.3 抑郁自评量表评分（self-rating depression scale，SDS） SDS包括20个问题，每题分为4级，评分1～4分，待自评者评定结束后，将20个项目的各个得分相加，即得到总粗分，并依据公式转化为标准分，标准分=总粗分×1.25后取整。评分≥50分为有抑郁症状，评分越高表明抑郁状态越严重。

1.6.4 焦虑自评量表评分 （self-rating anxiety scale，SAS） SAS评定与焦虑相关的20个症状的出现频率，每个症状分为4个等级。待自评者评定结束后，将20个项目的各个得分相加，即得到总粗分，并依据公式转化为标准分，标准分=总粗分×1.25后取整。其评分标准同SDS，评分≥50分为有焦虑症状，评分越高表明焦虑状态越严重。

1.6.5 血清胃运动相关激素水平检测 分别于治疗前和治疗结束后，于清晨空腹抽取静脉血4mL，应用酶联免疫吸附测定（enzyme-linked immuno sorbent assay，ELISA）法检测血清胃动素、胃泌素和胃促生长素水平。胃动素、胃泌素ELISA检测试剂盒均购于R&D System公司（批号：DY7847-05、DY8149-05）； 胃促生长素ELISA检测试剂盒购于Abcam公司（批号：ab263887）。具体操作均按试剂盒说明书进行。

1.7 安全性指标 在研究期间对可能出现的不良反应进行观察记录，如针刺部位出血、血肿、疼痛、感染情况以及晕针等。

1.8 随访 分别治疗结束后8周安排专人进行电话随访，随访内容包括NDI、SF-36及安全性指标。

1.9 统计学分析 采用SPSS 19.0统计软件进行统计学分析。计量资料采用±s描述，组内治疗前后比较采用配对t检验；三组间比较采用单因素方差分析，进一步两两比较方差齐则采用最小显著性差异（least significant difference，LSD）-t检验； 方差不齐采用T3检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组患者NDI评分比较 治疗前各组患者NDSI评分基本一致，差异无统计学意义（P＞0.05）。针刺治疗后和随访期，各组患者NDSI评分均较治疗前显著降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。组间比较发现，治疗后120次/min组和180次/min组NDSI评分较60次/min组显著下降，差异有统计学意义（P＜0.05）；随访期120次/min组和180次/min组NDSI评分较60次/min组下降，180次/min组差异有统计学意义（P＜0.05）。 见表4。

治疗前各组患者NDLQI评分基本一致，差异无统计学意义（P＞0.05）。针刺治疗后和随访时，各组患者NDLQI评分均较治疗前显著升高，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗后和随访两个时间点分别进行组间比较发现，120次/min组和180次/min组NDLQI评分均较60次/min组升高（P＜0.05）。 见表5。

2.2 各组患者SF-36评分比较 治疗前各组患者SF-36评分基本一致，差异无统计学意义（P＞0.05）。针刺治疗后和随访时，各组患者SF-36评分均较治疗前显著升高，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗后和随访两个时间点进行组间比较发现，180次/min组SF-36评分较60次/min组和120次/min组有升高趋势，但差异无统计学意义（P＞0.05）。 见表6。

2.3 各组患者SDS评分比较 治疗前各组患者SDS评分基本一致，差异无统计学意义（P＞0.05）。针刺治疗后，各组患者SDS评分均较治疗前显著降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗后组间比较，各组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表7。

2.4 各组患者SAS评分比较 治疗前各组患者SAS评分基本一致，差异无统计学意义（P＞0.05）。针刺治疗后各组患者SDS评分均较治疗前显著降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。 治疗后组间比较，180次/min组和120次/min组SAS评分较60次/min组有降低趋势，但各组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表8。

表4 各组患者不同时间NDSI评分比较（分）

表5 各组患者不同时间NDLQI评分比较（分）

表6 各组患者不同时间SF-36评分比较（分）

表7 各组患者不同时间SDS评分比较（分）

2.5 各组患者胃运动相关激素水平比较 治疗前各组患者血清胃动素、胃泌素和胃促生长素水平基本一致，差异无统计学意义（P＞0.05）。与治疗前比较，治疗后各组血清胃动素水平均较治疗前升高（P＜0.05）；治疗后组间比较，120次/min组和180次/min组均较60次/min组血清胃动素水平升高，差异有统计学意义（P＜0.05）。与治疗前比较，各组血清胃泌素水平均较治疗前降低（P＜0.05），但治疗后各组间比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。与治疗前比较，治疗后各组患者血清胃促生长素水平均较治疗前升高，其中120次/min组和180次/min组差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后组间比较，180次/min组较60次/min组水平升高，差异有统计学意义（P＜0.05）。 见表9～11。

2.6 各组患者安全性指标比较 针刺治疗期间，60次/min组有2例患者晕针，考虑与患者空腹有关，在告知患者晕针注意事项（如勿过饱过饥、避免精神紧张等）后，在后期治疗中，患者未再出现晕针不适。余未见明显其他不良反应。

3 讨论

根据2006年罗马Ⅲ标准，FD指具有餐后饱胀、早饱、上腹痛、上腹部烧灼感4项症状中的1项或多项，经常规临床评估无器质性原因的一种疾病[1]。根据症状与进餐的关系，FD分为PDS和EPS。2016年最新罗马Ⅳ标准发布，其关于FD的定义及分型标准仍沿用罗马Ⅲ标准[22]，然而FD的2个亚型PDS和EPS的诊断标准却进行了一定程度的修改。有学者对两个版本诊断FD及其亚型的差异进行了研究，结果提示罗马Ⅲ、罗马Ⅳ标准诊断的FD患者的亚型构成比差异有统计学意义（P＜0.001），依据罗马Ⅳ标准诊断的EPS构成比及亚型重叠率更高[23]。因此本研究在实施过程中，仍然选择罗马Ⅲ标准，而未使用新的罗马Ⅳ标准。

表8 各组患者不同时间SAS评分比较（分）

表9 各组患者不同时间血清胃动素水平比较（mmol·L-1）

表10 各组患者不同时间血清胃泌素水平比较（μmol·L-1）

表11 各组患者不同时间血清胃促生长素水平比较（ng·mL-1）

FD发病机制复杂，目前研究认为其可能与胃肠运动功能障碍、内脏高敏性、基因易感性、脑-肠轴功能失调、胃肠激素紊乱、精神心理因素以及感染（包括幽门螺杆菌感染）等有关[24]。由于缺乏明确的病因病机，目前FD的治疗仍然缺乏有效、最佳的方法。近年来越来越多的证据发现，FD两个亚型存在明显不同的发病机制[25-26]，药物治疗对两者的效应也明显不同[27-28]，因此研究者认为急需将两者进行区分[27]，治疗也应该有所区别[25-26]。

中医学中无FD病名，根据其临床表现，中医可将其归纳为“胃痛”“腹痛”“痞满”等范畴[29]。针刺疗法作为目前全世界应用最广泛的传统医学，在中国已长期广泛应用于胃肠疾病的治疗[6]。明代《乾坤生意》四总穴歌“肚腹三里留，腰背委中求”[30]，便是对针刺治疗胃肠疾病的一个最佳概括和总结。近年来多项临床研究表明针刺疗法可有效治疗FD，且远期疗效明确，不良反应少[7-10]。从针刺治疗来看，影响针刺疗效的因素众多，包括穴位功能、针刺手法刺激参数、患者机能状态等。现有研究大多从穴位功能出发，探讨针刺不同穴位对FD临床疗效的影响，结果发现穴位的确存在明显的特异性[7,9]，这为针刺有效治疗FD的临床选穴规律提供了依据。然而关于不同针刺手法刺激参数对FD临床疗效影响的研究却相对少见。

针刺手法是影响针刺疗效的关键因素之一。20世纪70年代石学敏院士首次提出“针刺手法量学”的概念[31]，使针刺治疗由定性上升到定量的水平，有利于提高针刺操作的规范性、重复性和可操作性，大大提高了临床疗效。因此本研究以针刺手法刺激参数中最容易控制的针刺“频率”为着眼点，而且由于“疼痛”是针刺最有效的病种之一，故选择FD亚型EPS患者为研究对象，初步探讨不同频率的提插针刺手法对EPS患者的疗效及血清胃运动相关激素的影响。结果发现，经过2个疗程、3种不同频率针刺手法的治疗，EPS患者的FD症状、生活质量和心理状态均较治疗前显著改善，并且治疗结束后8周针刺治疗效果依然显著，这再次证明针刺治疗EPS的有效性。组间比较发现，120次/min和180次/min组治疗效果优于60次/min组，而120次/min和180次/min两种频率之间比较效果差异不明显。该结果与前期动物实验结果相似，动物实验提示相对于低频（30、60次/min提插针刺手法）刺激，高频（120、180次/min提插针刺手法）刺激足三里穴能够更好地抑制急性胃扩张疼痛大鼠的急性内脏痛[20]。而对于胃运动过缓模型，相对于240次/min的捻转手法，60次/min、120次/min、180次/min捻转手法作用于足三里穴，能更好地增加胃运动的波幅，其中120次/min手法作用最明显[21]。本研究结果与李学军等[32]的研究也较为相似。

FD发病机制与胃运动功能异常紧密相关，胃肠运动受内分泌体液和神经多因素调节，现代研究发现胃动素、胃泌素、胃促生长素等胃肠激素对胃肠运动调节具有重要作用。胃动素主要是对胃肠动力起兴奋作用的一种胃肠激素，能够较强地刺激上消化道收缩运动，减少消化液在胃内存留时间；胃泌素能够引起胃窦收缩和胃底舒张，延迟胃排空；胃促生长素是由胃和下丘脑弓状核神经元释放的脑肠肽，主要影响胃的动力、排空和胃酸分泌功能。因此除了上述3个主观量表，本研究也观察FD患者血液中胃动素、胃泌素、胃促生长素水平的变化。结果发现，经过2个疗程、3种不同频率针刺手法的治疗，EPS患者胃动素、胃促生长素水平均升高，胃泌素水平下降，其中120次/min和180次/min提插手法对胃动素、胃促生长素升高的影响最明显，这与治疗后患者FD症状评分变化趋势基本一致。上述结果说明，针刺能够有效治疗EPS，与调节患者血液中胃运动相关激素水平密切相关，而不同频率比较，120和180次/min提插的临床效果更佳，其作用可能与其更好地提高患者血液中胃动素和胃促生长素水平有关。

综上所述，本研究提示不同频率提插针刺手法均可有效治疗FD亚型EPS，可以改善患者临床症状、提高生活质量，同时可改善其抑郁和焦虑状态，而相较于低频（60次/min提插手法）刺激，中高频（120和180次/min提插手法）刺激的效果更佳，其作用可能与中高频刺激能更好地提高患者血液中胃动素和胃促生长素水平有关。在接下来的研究中，将根据最新罗马Ⅳ标准，在本研究基础上，设计更严格的随机对照研究，进一步评估不同针刺手法的临床疗效，并从神经胃肠病学和脑-肠互动等多方面机制入手，深入探讨不同针刺手法产生不同临床疗效的内在机制。