基于古今医案云平台的中药治疗成人咳嗽变异性哮喘用药规律分析

康艳 李耀辉（指导） 刘伊莎

1.陕西中医药大学 陕西，咸阳 712000 2.陕西省中医医院

咳嗽变异性哮喘 （cough variant asthma，CVA），又称为咳嗽性哮喘、过敏性哮喘，是以多发生在夜间或凌晨，以慢性咳嗽为主的一种特殊类型哮喘。其发病症状不典型，不易明确诊断，往往被误诊为支气管炎，又称为“隐匿性哮喘”[1]。CVA是临床中慢性咳嗽的常见类型之一，同济大学的一项慢性咳嗽前瞻性研究发现，呼吸科门诊就诊的咳嗽患者中CVA占慢性咳嗽的51.4%[2]。国内外多数学者认为该病与哮喘发病机制相同，都是以气道高反应性和炎症因子异常为主导致的病理生理改变，故目前临床上以支气管扩张剂为首选治疗方案。然而由于激素的副作用和依赖性，多数患者排斥西医治疗，临床治疗依从性差，导致至少有30%的成年CVA患者会进一步发展为典型哮喘[3]。近年临床研究表明，中医中药在治疗该病方面有一定的经验，将该病归类为因“哮”致咳，更容易被患者所接受[4]。2015年最新咳嗽指南中增加了中医中药治疗部分，进一步肯定了中医药治疗咳嗽的地位和作用[1]。本研究基于中国期刊全文数据库 （China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、万方数据知识服务平台、维普中文科技期刊数据库，采用“古今医案云平台（V2.1）”软件，对所收集的治疗CVA的文献进行数据挖掘，进而探讨CVA的用药规律，以期为CVA的临床治疗提供有效指导。

1 资料和方法

1.1 处方来源与筛选 收集建库至2019年11月9日已发表在CNKI、万方数据知识服务平台、维普中文科技期刊数据库的中医药治疗CVA的相关文献，页面为高级检索，以主题词为检索方式，以“咳嗽变异性哮喘”or“过敏性哮喘”or“隐匿性哮喘”and“中医”or“中药”or“中医药”组合进行全文检索，匹配模式设为精确，其余为默认。

每篇文献由2名研究者独立筛选，确定是否纳入；如意见不一致，则需双方讨论决定，必要时请第三者协助决定。文献筛选分为3步：第一步为查重；第二步为初筛，根据检出的题目、摘要等筛除明显不符合纳入标准的文献，对于不能肯定的文献则查阅全文再进行筛选；第三步为复选，通过阅读全文，对可能合格的文献进行分析，最终决定是否纳入。

1.2 纳入标准及筛除标准

1.2.1 纳入标准 （1）研究类型为临床随机对照研究、假随机研究和病例报道；（2）样本总数不少于30例；（3）年龄大于等于18岁；（4）符合CVA的诊断标准；（5）以中药治疗为主，研究结果显示中药治疗疗效明确，或中药联合常规西药治疗疗效优于单纯西药治疗；（6）在基础方上随症加减的复方，只保留基础方。

1.2.2 筛除标准 （1）研究进展类、动物实验类文献、儿童CVA研究类文献；（2）研究主题为CVA，但治疗方法非中药口服汤剂；（3）重复收录及发表在不同数据库及期刊的文献。

1.3 中药名称、药物的性味、归经与功效的规范 查阅古代、现代本草文献及 《中华人民共和国药典》（2015版）《中药大辞典》《中华本草》《中药学》（第6版）等参考书籍，对处方中的中药名称进行规范，如“苏子”统一为“紫苏子”，“仙灵脾”统一为“淫羊藿”，“苏叶”统一为“紫苏叶”，“大贝母、象贝”统一为“浙贝母”，“大力子”统一为“牛蒡子”，“蝉衣”统一为“蝉蜕”，“平地木”统一为“矮地茶”等。药物的性味、归经与功效的确定，首先以《中华人民共和国药典》（2015年版）为依据；若药典中没有收录该药，则以《中药大辞典》《中华本草》以及《中药学》（第6版，高学敏主编）为标准；、若上述辞典中也未收录该药，则搜索该药在古医书记载的性味、归经与功效主治。

1.4 数据录入与分析 采用中国中医科学院中医药信息研究所提供的“古今医案云平台（V2.1）”软件作为分析工具。2名研究者对CVA数据库进行人工核对，以Excel格式储存，然后导入 “古今医案云平台（V2.1）”软件中的医案数据采集模块，并建立关于CVA的医案数据库。考虑数据录入过程中可能出现的人为失误，在录入完成后，由2名研究者负责数据审核，以确保数据准确性。然后进行医案标准化，加入分析池管理。通过“古今医案云平台（V2.1）”软件中的“医案统计分析”中数据挖掘模块，进行统计分析与用药规律的挖掘，主要包括用药频次统计、中药属性分析、关联规则分析以及聚类分析。用药频次统计是对中药用药频次的分析，中药属性分析是对中药的四气、五味、归经的分析，关联规则是对中药之间的关联度进行分析。置信度表示在前者出现情况下后者出现的概率；支持度表示两者同时出现的概率；提升度表示在前者出现情况下后者出现的概率与后者出现的总概率之比（如果提升度＞1，则两者间的关联规则有效；提升度=1，则表示两者相互独立；提升度＜1，则两者间关联规则无效）。

2 结果

2.1 文献的筛选 按照文献检索策略对目标文献进行检索，最终纳入文献196篇文献，共得到196首处方。文献筛选流程见图1。

2.2 用药频次统计 对录入数据库的196首处方中的188味药物进行频次统计，并按从高到低的顺序排列，排行前20味的中药数据见表1。

2.3 中药属性分析

图1 文献筛选流程图

表1 196首方剂中用药频次表（前20味）

图2 中药四气雷达图

2.3.1 中药四气分析 188味中药中，温性药占比最大，使用频次为600次，其次是平、寒、微寒、微温。见图2。

2.3.2 中药五味分析 188味中药中，五味中以辛、甘、苦味为主，使用频次分别为970、721、719次。见图3。

2.3.3 中药归经分析 188味中药中，归肺经的药物比重最高，其次分别是脾、胃、肝、心、膀胱、肾。见图4。

2.4 药物关联规则分析 设置支持度≥0.2，置信度≥0.3，提升度≥1，对中药配伍的关联规则进行分析，获得“苦杏仁-麻黄”“蝉蜕-麻黄”等常用药物组合。同现频次≥39次的中药配伍药对见表2。

图3 中药五味雷达图

图4 中药归经雷达图

表2 196首处方中同现频次≥39次的关联分析表

2.5 系统聚类分析 以层次聚类方式将频次≥20次的30味中药进行欧几里得、最长距离聚类分析，以横向聚类图进行显示。见图5。以距离≥10进行分组，可分为4组：第1组：苦杏仁、蝉蜕、麻黄、地龙；第2组，紫苏子、紫苏叶、牛蒡子、前胡、枇杷叶；第3组，僵蚕、防风、桔梗、百部、紫菀；第4组，五味子、半夏、陈皮、茯苓、黄芩、款冬花、桑白皮、浙贝母、荆芥、白前、芍药、黄芪、白术、乌梅、麦冬、沙参。

图5 高频药物横向聚类图

3 讨论

成人CVA病属于中医“哮病”范畴，其病位在肺，关系到肝、脾、肾。明代医家张景岳[5]《景岳全书·喘促》曰：“喘有夙根，遇寒即发，或遇劳即发者，亦名哮喘。”《症因脉治·哮病》亦指出：“哮病之因，痰饮留伏，结成窠臼，潜伏于内，偶有七情之犯，饮食之伤，或外有时令之风寒束其肌表，则哮喘之症作矣。”[6]故认为哮病的发生是由于肺脾肾脏腑功能失调，痰饮留伏，外因诱发，触动伏痰，痰壅气道所致。朱丹溪指出治疗此病当以“未发以扶正气为主，既发以攻邪气为急”[7]，故临证针对此病多以宣肺祛痰止咳、降逆利气、解痉平喘为主要治疗方法。

3.1 用药频次分析 本研究结果表明，所收集的196首处方中，共涉及188味中药，使用频率≥25%的药味共14味，使用频率前10位的药物包括麻黄、苦杏仁、蝉蜕、地龙、桔梗、半夏、五味子、紫苏子、百部、僵蚕。14味中药中，桔梗、半夏、紫苏子具有宣肺祛痰止咳的功效，麻黄、杏仁、地龙、紫苏子能够平喘，百部、五味子降逆，蝉蜕、地龙、僵蚕解痉平喘。

3.2 药物属性分析 四气五味是中药独有的特征，也是药性的重要组成[8]。治疗成人CVA的中药中，温性药使用最多，使用频次为600次，其次是平、寒、微寒、微温。五味中以辛、甘、苦味为主，辛者行也，具有发散、行气之功；甘者和也，具有补益、和中、调和药性的作用；苦者能泄，具有降气平喘之效。归经表示药物作用的部位，通过统计分析可知，药物归经主要为肺、脾、胃、肝经。临床可知CVA的主要病位在肺，以脾胃、肝经为辅，五行理论认为，肺脾两脏相互资生，经络理论中，肝肺二脏经络相连，其支脉，从肝穿横膈，注入肺[9]，故而在临床辨证时应注重脏腑间关系，培土生金、佐金平木等诸法同用。

3.3 关联规则分析 关联规则分析可得出临床上治疗CVA的常用药物组合有麻黄-苦杏仁、麻黄-苦杏仁-蝉蜕、桔梗-苦杏仁、蝉蜕-地龙-麻黄、麻黄-苦杏仁-地龙、蝉蜕-僵蚕等。其中麻黄和苦杏仁是临床上常用的经典药对，麻黄以宣气定喘为主，杏仁以降气止咳为要，二者一宣一降，宣降合法，通调肺气，止咳平喘效果佳[10-11]，已被中国药典收录为止咳的经典药对[12]。现代药理学研究发现，麻黄的有效成分伪麻黄碱有缓解支气管平滑肌痉挛的作用[13]，苦杏仁苷可协同麻黄有效成分延长大鼠引喘潜伏期，增强其降气止咳、平喘祛痰的作用[14]。研究提示，二者配伍比例恰当，还可减轻苦杏仁的毒性[14]。基于关联规则分析常用药物组合可得知，临床治疗成人CVA，大多是在麻黄和杏仁的药对基础上加虫类祛风通络药而成。临床上治疗成人CVA时需特别重视虫类祛风通络药的应用，此类药擅长走窜入络、搜剔逐邪，可祛肺经伏邪，增强平喘降逆之功；且大多具有抗过敏、调节免疫功能作用，对缓解支气管痉挛、改善缺氧具有显著疗效[15]。国医大师朱良春善用地龙配伍僵蚕，治疗痰热互结型哮喘及过敏性哮喘[16]。吴银根教授依据多年临床经验，常在治疗支气管哮喘时加入蜈蚣、地龙、僵蚕、全蝎、蝉蜕等一些虫类药，以达解痉祛邪平喘之效[17]。

3.4 聚类分析 聚类分析结果可知，治疗成人CVA的常用中药可分为4组。第1组药物是在麻黄-苦杏仁经典药对的基础上加虫类祛风通络药，实则为三拗汤缩影。三拗汤出自《太平惠民和剂局方》，为临床治疗支气管哮喘、咳嗽等呼吸道疾病常用的方剂[18]23。临床研究发现三拗汤治疗CVA疗效较好，可明显改善患者的临床症状，降低复发率，缩短病程，比单纯应用西药有效率高，具有一定的临床应用价值[19-20]。现代药理研究表明，三拗汤具有减轻气道炎症、抗过敏、抗炎性介质、降低气道高反应性、调节免疫紊乱等综合作用[21-22]。通过数据挖掘，进一步佐证三拗汤在治疗CVA方面疗效显著，值得临床上推广使用。第2组药物类似晁恩祥教授的“风咳方”。对于CVA，晁恩祥教授以风邪立论，认为外感风邪，导致肺气郁闭，宣降失常，气道痉挛而发病，在治疗上强调疏风解痉治疗[23]。临床观察发现，晁教授自拟方“风咳方”能够明显减轻患者咳嗽次数及咳嗽程度，同时明显改善小气道的功能[24]。另外，临床上发现大多数CVA患者皆存在过敏史，患者感受风邪后，表现为持续性痉咳。这是一种由风邪引触“伏邪”而发病于气道的过敏反应，恰好体现了“风盛则痉”的特性[25]。研究认为，过敏性疾病与“风”邪为患密切相关[26]。第3组方属于“止嗽散”的基本组成药物，止嗽散是程钟龄创订的经验方，具有宣肺止咳、祛风化痰之效，对于多种咳嗽都有良效，治疗CVA具有一定的临床价值[27]。实验表明，止嗽散可明显延长小鼠引咳潜伏期，减少咳嗽次数，但平喘作用不明显，故而在临床上需要辨证论治，以增强其平喘作用[28]。现代药理学对止嗽散的药物成分进行了研究，其中桔梗主要成分桔梗皂甙，可促进支气管黏膜分泌而有镇咳祛痰作用；紫菀含紫菀皂甙，具有祛痰作用，并对流感病毒有抑制作用[27]；百部含生物碱，能降低呼吸中枢的兴奋性，抑制咳嗽反射，因而具有镇咳作用[29]；防风含有升麻素苷，具有抗菌、抗炎作用，还含有防风多糖，具有良好的抗过敏特性[30]。第4组实为二陈汤和定喘汤的基本药物组成，具有宣肺理气化痰之功。二陈汤出自《太平惠民和剂局方》[18]41，是历代公认的祛痰剂祖方，对痰饮所致的呼吸道相关疾病疗效确切[31]。临床研究表明，二陈汤可以有效缓解症状，降低气道高反应性，改善肺功能，对风痰袭肺型CVA具有良好的疗效[32-33]。现代药理研究显示，定喘汤能够对抗组胺所致气管平滑肌收缩，可有效抑制哮喘发作，缓解气道炎性反应，降低气道高反应性[34]。

综上所述，从中药四气五味、归经理论的分析中可知，治疗CVA多从辛温理气立足，而且治疗多从肺、脾、肝三脏出发，注重中医学的整体观念。药物频次、关联规则及聚类分析等结果提示，治疗成人CVA用药多从宣肺、理气、化痰、祛风角度出发，并且重视虫类祛风通络药的应用。本研究通过对成人CVA的中药处方用药特点进行数据挖掘，从而为临床医生治疗该病提供一定的参考。