多柔比星与盐酸多柔比星脂质体对乳腺癌化疗病人心脏毒性的影响

董 戬

蒽环类药物具有较广的抗肿瘤谱，较强的抗肿瘤活性，是临床上乳腺癌常使用的化疗方案之一。以阿霉素为代表的蒽环类药物出现后，明显提高了乳腺癌的化疗效果，延长了乳腺癌病人的生存周期。但由于它的骨髓抑制和计量累积性心脏毒性在乳腺癌的化疗中受到一定的限制。本研究对比多柔比星与盐酸多柔比星脂质体化疗后病人心电图及左室射血分数(LVEF)的变化，并观察药物的心脏毒性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取某医院2018年9月—2019年10月收治的女性乳腺癌病人95例，均为浸润性导管癌，各项生理指标均基本正常，预计生存期>1年。95例病人根据用药情况分为两组。A组：使用多柔比星联合环磷酰胺，年龄(54.3±9.0)岁；B组：盐酸多柔比星脂质体联合环磷酰胺，年龄(56.4±9.0)岁。两组化疗方案均为(AC-T)8周期，21 d为1个周期。本研究获得山西医科大学第一医院医学伦理委员会审批。

1.2 纳入标准与排除标准 纳入标准：术后病理诊断明确为乳腺癌，结合免疫组化及FISH结果均需术后辅助治疗，治疗方案均为蒽环类联合环磷酰胺序贯多西他赛；各项生理指标均基本正常；不存在化疗禁忌证；病人及其家属均了解化疗药物的毒副作用，可以按周期完成化疗。排除标准：合并严重基础疾病无法耐受化疗者；过敏体质；合并其他肿瘤需要化疗者；精神病或并发抑郁症病人等。

1.3 治疗方法 A组：使用多柔比星(60 mg/m2)联合环磷酰胺(600 mg/m2)，序贯多西他赛(90 mg/m2)。 B组：使用盐酸多柔比星脂质体(20 mg/m2)联合环磷酰胺(600 mg/m2)，序贯多西他赛(90 mg/m2)。均以 21 d为1个周期。每次化疗前均行心电图检查，心电图无特殊情况，病人无相关心脏病症状和体征，3个月复查1次心脏彩超。

1.4 统计学处理 应用SPSS 22.0 软件对数据进行统计。组间比较计数资料采用χ2 检验，计量资料采用t检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组临床资料比较 两组年龄、体质指数、瘤体大小、淋巴结转移个数比较差别无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

表1 两组临床资料比较(±s)

2.2 两组心电图变化情况 化疗两周期后心电图异常情况A组较B组严重，且差异有统计学意义(P<0.05)。详见表2。化疗前两组LVEF比较差别无统计学意义(P>0.05)；化疗4周期后心脏毒性发生率A组9例(18.0%)，高于B组的2例(4.4%)，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)，LVEF值A组低于B组(P<0.05)。详见表3。

表2 两组化疗后心电图异常情况比较 单位：例(%)

表3 两组化疗前后LVEF比较(±s) 单位：%

3 讨 论

乳腺癌是严重威胁女性健康的恶性肿瘤之一，美国癌症协会期刊CCJC发表的 2019 年全美肿瘤预估报告显示，乳腺癌的新发病例和致死率均名列前茅[1]。乳腺癌已经不单纯是外科手术就可以治疗的疾病，手术后的化疗、放疗、内分泌治疗及靶向治疗在乳腺癌治疗中起着重要作用。有研究显示，81.4%的浸润性乳腺癌病人手术后需要接受辅助化疗[2]。目前，乳腺癌化疗中蒽环类药物仍是一线用药，其较广的抗肿瘤谱、较强的抗肿瘤活性得到临床医师广泛认可，但也存在各种副作用，如恶心、无力、脱发、腹泻、发热、骨髓抑制及心脏毒性等。其中，心脏毒性分为急性、慢性和迟发性，而且这种心脏毒性是不断进展和不可逆的[3]。因此，心脏毒性不良反应成为乳腺癌病人及家属最关注的事件。

心电图是乳腺癌病人入院必须完善的检查项目之一，可以作为化疗病人是否出现心脏毒性反应的初步筛查。特别是无心脏基础疾病及心电图正常的乳腺癌病人化疗后出现心电图改变时，应高度警惕。蒽环类化疗药物心脏毒性防治指南(2013 年版)明确界定了心脏彩超在心脏毒性检测中的标准[3]。因此，蒽环类药物化疗过程中必须定期复查心脏彩超，出现心电图改变病人应随时复查心脏彩超。出现心脏毒性反应的病人及时加用保护心脏的药物或者改为心脏毒性较小的脂质体制剂，对于提高病人化疗耐受性和预防心脏进一步受损具有重要意义。

蒽环类药物是如何造成心肌损伤的确切机制目前尚未明确，但大多数学者认为心肌损伤与蒽环类药物具有极强的心磷脂结合能力及蒽环类药物所导致的自由基参与了心肌细胞的损伤[4]。盐酸多柔比星脂质体绝大多数是以脂质体包裹的多柔比星存在，并且进入肿瘤组织发挥抗肿瘤作用，降低了药物与心磷脂的结合能力，从而降低了药物对心脏的毒性。

综上所述，蒽环类药物作为乳腺癌诊疗指南的Ⅰ级推荐药物，由于其心脏毒性的不良反应使其临床应用受到一定阻碍和限制。盐酸多柔比星脂质体治疗降低了心脏毒性不良反应的发生，可以更好地应用于乳腺癌病人的化疗中。本研究仅反映了急性心脏损伤，希望通过更长时间的随访，进一步了解盐酸多柔比星脂质体在慢性和迟发性心脏损伤中的作用。