半量注射用rhTNK-tPA溶栓治疗对老年急性STEMI患者心肌再灌注的疗效及安全性*

陈国军， 黄永坤， 何永能， 李国强， 张建武△

1南方医科大学南方医院心血管内科(广东广州 510515)；2广州医科大学附属第二医院心血管内科(广东广州 510000)

急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)是病死率极高的心脏危重症疾病，尽早开通罪犯血管是影响预后的关键因素。过去10余年，我国静脉内溶栓、直接经皮冠状动脉介入等治疗水平已得到飞速发展[1]，但China PEACE发表的研究却发现，我国城乡地区急性ST段抬高型心肌梗死患者的病死率仍呈现上升趋势，提示仍有大量患者没有及时接受再灌注治疗。STEMI患者首选直接经皮冠状动脉介入治疗，但受限于人员资质、设备条件等因素，尚未能在大部分城乡地区广泛应用[2]。在不具备PCI条件的医院或者预计首次医疗接触(FMC)至PCI时间有明显延迟的STEMI患者，静脉内溶栓仍是不错的选择[3]。静脉内溶栓具有简便、经济、容易掌握的特点，是目前指南推荐的治疗方法之一。目前临床应用的主要溶栓药物包括非特异性纤溶酶原激活剂和特异性纤溶酶原激活剂两大类。目前指南推荐优先采用特异性纤溶酶原激活剂[4]。重组人TNK(rhTNK)组织纤溶酶原激活剂(rhTNK-tPA)作为第3代特异性纤溶酶原激活剂，具有纤溶活性更高，半衰期较长，用药方便，疗效明确的特点[5]。多项研究表明，rhTNK-tPA是一种安全有效的溶栓药物，中国STEMI患者溶栓治疗使用rhTNK-tPA常规剂量为每次16 mg[6]；但对于特殊人群，例如老年(≥60且<75岁)STEMI患者，往往合并多种基础疾病(如肾功能不全、脑梗死、高血压病、糖尿病、肿瘤、心功能不全等)，出血风险增大，部分临床实践表明，使用常规剂量 16 mg rhTNK-tPA对老年(≥60且<75岁)STEMI患者进行静脉溶栓，可能出血事件较多。因此，探讨在老年患者溶栓治疗合适的rhTNK-tPA剂量，在既能取得相同的溶栓疗效同时，又不明显增加出血事件，是困扰临床的一个难题，而目前对于rhTNK-tPA在老STEMI患者中剂量调整方面的研究尚缺乏。参考其他溶栓剂如注射用重组人组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)的半量给药法[7-8]，使用半量8 mg rhTNK对老年(≥60且<75岁)STEMI患者进行静脉溶栓治疗，是否能取得与常规剂量16 mg相同的疗效而又减少出血风险尚待研究。本研究旨在探讨半量注射用rhTNK-tPA溶栓治疗与常规剂量注射用rhTNK-tPA溶栓治疗对老年(≥60且<75岁)急性ST段抬高型心肌梗死患者心肌再灌注疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年6月至2019年6月行溶栓治疗的老年STEMI患者(≥60且<75岁)80例，随机分为观察组(rhTNK-tPA 8 mg组)42例及对照组(rhTNK-tPA 16 mg组)38例。患者均签署知情同意书，基线资料见表1。

表1 患者的基本情况

1.2 纳入标准 入选标准：年龄≥60且<75岁患者，典型胸痛持续时间>20 min，心电图显示≥2个相邻肢体导联ST段抬高≥0.1 mV,或≥2个相邻胸导联 ST段抬高≥0.2 mV，发病时间<12 h，120 min内无法转运至可行PCI医院者。

排除标准：有高危出血患者、对该药品过敏者；可疑主动脉夹层、肺栓塞的患者。

1.3 给药方法 静脉使用rhTNK-tPA(批号：20040923，规格：每支16 mg,厂家：广州铭康生物工程有限公司)；观察组用8 mg rhTNK-tPA 5～10 s内静脉推注，对照组用16 mg rhTNK-tPA 5～10 s内静脉推注；溶栓后两组均给予阿司匹林联合氯吡格雷抗血小板、低分子肝素抗凝等基础治疗。

1.4 疗效评价指标

1.4.1 主要疗效指标 (1)溶栓后24 h内行冠状动脉造影的患者，对比观察组和对照组的疗效指标是罪犯血管血流达TIMI 2～3级的比率和血流TIMI 3级的比率；(2)溶栓后24 h内未进行冠状动脉造影的患者，对比观察组和对照组的疗效指标是冠脉再通率(我国统一标准)：具有以下①+②,或①+③+④，或②+③+④判为溶栓成功，血管再通；①心电图ST段抬高最显著的导联在溶栓开始后2 h内回降≥50%。②血清肌酸激酶同工酶(CK-MB)峰值提前至发病14 h以内。③溶栓开始后2 h内，胸痛完全缓解或明显减轻。④开始溶栓2 h内出现加速性室性自主心律，房室或束支阻滞突然改善或消失，或者下壁心肌梗死患者一过性窦性心动过缓、窦房阻滞，伴有或不伴有低血压。

1.4.2 次要疗效指标 包括30 d内病死率、30 d内再梗死、心肌缺血复发、休克、心力衰竭等严重不良事件发生率。

1.5 安全性评价 溶栓后进行安全性评价，观察相关出血事件(含穿刺伤口出血、皮下瘀斑、牙龈出血等的发生率)；消化道出血及颅内出血事件的发生率。

2 结果

2.1 患者基本情况 两组均显示男性患者冠心病发生率明显大于女性，这与我国流行病学研究结果相一致。

2.2 疗效评价 溶栓后24 h内行冠状动脉造影的患者，观察组有22例，罪犯血管达血流TIMI 2～3级比率为81.81%，达血流TIMI 3级比率为63.63%。对照组有20例，罪犯血管达血流TIMI 2～3级比率为85%，达血流TIMI 3级比率为65%,两组比较差异均无统计学意义(P>0.05)，见表2。

溶栓后24 h内未行冠状动脉造影的患者，观察组20例，冠脉再通率为80%；对照组18例，冠脉再通率为83.33%；两组间比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 溶栓治疗后冠状动脉再通率 例(%)

2.3 次要疗效 30 d内死亡率、30 d内再梗死、心肌缺血复发、休克、心力衰竭等严重不良事件发生率，观察组和对照组比较差异均无统计学意义(P>0.05)，见表3。

2.4 安全性评价 观察组与对照组相比较，溶栓后小(微)出血事件、消化道出血事件组间比较差异有统计学意义(P<0.05)；颅内出血组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。尿道出血最常见，其次是消化道出血和皮下瘀斑。见表4。

表3 溶栓治疗后30 d内严重不良事件发生率 例(%)

表4 出血事件发生率 例(%)

3 讨论

在我国城乡地区，STEMI患者心肌再灌注治疗方案中，静脉溶栓治疗仍占有重要地位。及时、正确的溶栓治疗可以尽快恢复罪犯血管血流，抢救缺血坏死心肌，降低STEMI患者病死率，改善患者预后。目前国内溶栓药物多为纤溶酶原激活剂或类似物，通过直接或间接将纤维蛋白溶解酶原激活为纤维蛋白溶解酶，从而降解纤维蛋白，溶解新鲜血栓[10]。rhTNK-tPA作为我国自主研发的第3代溶栓药物，国人药动学/药效学研究显示，rhTNK-tPA具有半衰期长，特异性高，对纤溶酶原激活剂抑制物-Ⅰ的抑制作用强等特点，已作为溶栓治疗指南推荐用药之一[11]。常规剂量为弹丸式静脉推注16 mg，在多项临床研究中显示，大多数STEMI患者可获得较高的早期冠脉再通率，较小的出血事件发生率。

但老年(≥60且<75岁)STEMI患者，往往合并多种心脑肾疾病或其他慢性疾病，脏器功能、血管病理和凝血因子随年龄增加而变化。特别是随着肝肾功能减退，药物经肝肾代谢能力下降，药物半衰期延长；同时，老年患者血浆蛋白水平降低，药物和血浆蛋白的结合比率随之降低，导致游离药物浓度增加，溶栓治疗时出血风险明显增加。而rhTNK-tPA可能存在种族和个体差异，它的安全有效剂量必须考虑该差异[12]。所以，对特殊人群，如年龄≥60且<75岁的STEMI患者，常规16 mg剂量溶栓治疗出血风险较高，安全性让人担忧，溶栓后并发的出血事件不应被忽视。但是目前针对老年患者(≥60且<75岁)使用rhTNK-tPA进行溶栓治疗的适宜剂量研究较少，如何在保证疗效基础上提高安全性一直是临床亟待解决问题，本研究就是从这个方面出发，探讨半量rhTNK-tPA溶栓疗效及安全性的研究。

本研究结果表明，对老年(≥60且<75岁)STEMI患者，用半量(8 mg)rhTNK-tPA弹丸式静脉推注进行溶栓治疗(观察组)，可获得与常规剂量(16 mg)弹丸式静脉推注溶栓治疗(对照组)相近的冠脉再通率，两者差异无统计学意义(P>0.05)；颅内出血事件、严重不良事件发生率观察组与对照组差异无统计学意义(P>0.05)；溶栓后小/微出血事件、消化道出血事件观察组与对照组比较，观察组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。提示半量(8 mg)rhTNK-tPA弹丸式静脉推注溶栓在老年(≥60且<75岁)STEMI患者，可获得相同的冠脉再通率，同时能降低溶栓后小/微出血事件及消化道出血事件的发生率，有利于减轻患者痛苦。

综上所述，对老年(≥60且<75岁)STEMI患者进行半量(8 mg)注射用rhTNK-tPA溶栓治疗，与16 mg常规剂量相比，溶栓疗效相同，安全性优于全量，可能是临床上一个针对高龄(≥60且<75岁)STEMI患者合适的剂量选择；能改善老年(≥60且<75岁)STEMI患者心肌再灌注水平，同时不增加严重出血风险，具有较高的临床应用价值。