从湿浊热毒辨治伊马替尼所致严重皮损一例

牛倩倩 赵远红

胃肠间质瘤(gastrointestinal stromal tumor，GIST)是一种常见的胃肠道肉瘤，对于转移性的GIST，甲磺酸伊马替尼(Imatinib mesylate)[1]是其首选治疗方式，临床试验报道其常见的不良反应[1-2]有轻中度眼周水肿、胃肠道反应、疲劳、肌痛、皮炎等。本例患者被确诊为“胃肠间质瘤多发骨转移” ，经伊马替尼治疗后出现重型皮炎，目前经中医辨证治疗后皮损消失，病况稳定，特报告如下。

1 病历摘要

患者，男，68岁， 2014年确诊“十二指肠降段间质瘤”，当时行手术切除，术后恢复良好。2018年6月中旬无诱因出现“行走困难，伴右下肢疼痛进行性加重”，查PET-CT示：左肩胛骨、第12胸椎、第5腰椎多发局限骨质密度不均并部分骨破坏，周围软组织增厚，考虑为骨转移。2018年7月6日左侧肩胛骨穿刺活检：转移性间质瘤，免疫组化：Ki-67(10%+)，CD34(+)，Dog-1(+)，Vim(+)。7月31日开始口服甲磺酸伊马替尼(格列卫，100 mg/片，诺华制药，批号：WX428)400 mg， 每日1次。服药1月后出现肝功能损伤，丙氨酸转氨酶162U/L，天冬氨酸转氨酶85U/L，碱性磷酸酶178U/L，停药并行保肝输液治疗6天。2018年9月12日复查CT提示局部骨质破坏较前缓解。再次服甲磺酸伊马替尼400 mg，每日1次，当日即出现双下肢皮疹伴瘙痒，且进行性加重，当时未予重视，5天后因周身肿胀、皮肤渗液甚至破溃，遂停药观察，10天后因症状不减遂寻求中医治疗。9月26日查血常规：白细胞11.16×109/L，单核细胞绝对值1.13×109/L，嗜酸性粒细胞绝对值3.38×109/L。主诊医生予芪苈强心胶囊，每日3次，每次4粒；扑尔敏 1片 ，每日2次，经处理3天后症状未减反而加重。遂辗转求治于本院。

2018年9月30日初诊：患者口唇干燥皲裂、发疱，部分水疱破裂渗液渗血致张口疼痛、构音障碍，周身潮红肿胀疼痛、皮肤扪热，局部呈糠状脱屑，皮肤瘙痒，可见红色抓痕，四肢皮肤散见团块状红斑、红色丘疹及风团，手足皮肤皲裂，裂口处可见鲜红肉芽组织，见图1。心悸焦灼，白睛赤丝，纳少，寐欠安，舌红苔腻浊，脉弦滑。西医诊断：胃肠间质瘤骨转移、药物反应；中医诊断：狐惑、发斑；中医辨证：肺胃积热未除，湿浊热毒内蕴。予清营汤合麻杏石甘汤加减，处方：蜜麻黄6 g、炒苦杏仁6 g、生石膏先煎30g、桑白皮 30 g、地骨皮 15 g、牡丹皮 15 g、淡竹叶 10 g、酒乌梢蛇 10 g、天麻 6 g、降香 10 g、丹参 10 g、砂仁后下6 g、龙骨先煎30 g、牡蛎先煎30 g、知母 10 g、生地黄 10 g、麦冬 10 g、金银花 6 g、连翘 10 g、法半夏 5 g，7剂，水煎服，2次/日，250 mL/次。同时用珍珠粉联合院内制剂黄连膏(黄连、关黄柏、当归、生地黄、姜黄)及紫草膏(紫草、当归)分别涂抹口唇及患处皮肤。

2018年10月6日二诊：欣然求治，口唇干燥皲裂明显缓解，渗液减少，开口度增加，语言清晰，周身肿胀减轻，仍有皮肤瘙痒脱屑，手足皲裂渐愈。仍心悸，干咳，纳寐可，舌红少津，脉弦滑。前方去法半夏、牡丹皮，加郁金15 g、赤芍15 g、生地加至15 g，麦冬加至30 g继服。外用药同前。

2018年10月23日三诊：周身肿胀、皮疹及皮肤裂口消失，皮肤瘙痒基本缓解，稍有口周渗液，见图2。口干，目睛赤丝减少，舌少津、苔薄黄黏腻，脉微滑。前方去郁金、淡竹叶、砂仁、连翘，加桑叶10 g、北沙参30 g、牡丹皮15 g、蜜枇杷叶10 g，继续内外兼治。

2018年11月20日四诊：前症减，口干、咽干，皮肤干燥、瘙痒仍在，舌少津偏红、苔薄白，脉弦滑。前方去地骨皮、降香、丹参、龙骨、知母、银花，加胡黄连5 g、阿胶珠烊化10 g、天花粉10 g。

注：A 口周疱疹溃破，流黄色或血性分泌物，部分结痂；B 双足潮红肿胀、可见团块状红斑及红色丘疹；C、D 手足皮肤皲裂，裂口处可见鲜红肉芽组织。

2018年12月4日五诊：皮损基本消失，白睛清亮，偶有胃脘部不适，纳寐可，大便日一行，小便调，苔薄白少津绛红，脉弦滑。前方去麻黄、杏仁、桑白皮、天花粉、牡丹皮、赤芍，加丹参10 g、枸杞子10 g、白芍10 g、川楝子10 g、太子参10 g、紫苏叶10 g、钩藤10 g。

2018年12月13日六诊：诸症缓解，见图3。纳寐可，二便尚可，舌少津苔薄白，脉弦滑。前方去太子参、丹参、蜜枇杷叶，加桑白皮15 g、黄连3 g、羚羊角粉冲服0.3 g，守法守方随诊。

注：患者手部皮肤光滑，双足轻度色素沉着。

注：患者口唇红润，口周皮肤光滑。

2019年1月7日阶段性评估部分缓解：CT所见骨质破坏区密度较前增高。肝肾功能、血常规未见明显异常。

2019年7月23日阶段性评估病灶稳定：CT所见骨质破坏较前无明显改变。

随访1年至今，患者红斑皮损消失，未有新发皮损，未再服用伊马替尼，坚持随诊服中药，现基础病情评估，生活质量良好。

2 讨论

2.1 病因分析

目前药物性皮炎尚无统一的临床分级标准，可根据皮肤受累面积、皮损程度及合并症状分为轻、中、重型皮炎[3]，伊马替尼相关皮肤损害表现各异，可见银屑病、剥脱性皮炎(红皮病)、扁平苔藓及各种类型的皮疹，甚至合并感染[4-5]。该患者皮肤受累严重，根据其形态特征考虑为剥脱性皮炎，属重型药物性皮炎范畴。其治疗首先考虑减药或停药[2]，症状仍不能缓解者则主要依赖于糖皮质激素及抗组胺类药物内外兼治[6-7]。但缺点是治疗周期较长、病情严重者效果不确定且不良反应较多。本案患者停药后经口服、注射等脱敏药物治疗，但皮损并无改善。

此外，患者既往无基础心脏疾患，因此其合并出现的频发心悸症状可认为是伊马替尼所致的心脏毒性表现[8]，首诊以心源性水肿论治，予“芪苈强心胶囊”治以益气温阳、利水消肿，症状不减反重，可理解为基于辨病的一搏。

2.2 本案特点

“狐惑”一词首见于《金匮要略·百合狐惑阴阳毒病脉证治》，是以口腔、前后二阴腐蚀溃疡 ，并伴有眼疾及全身症状为特征的一种病证。结合该患者症状及体征，认为其表现类似中医学的“狐惑”，病位在口唇、肌表，实际为肺、胃和血分，病机关键为病体湿浊久蕴、生热成毒，药邪袭入直犯肺胃，毒热稽留入营入血而成。热毒蒸腐气血致瘀浊泛溢，流注唇口，则生溃烂；热势下蚀，则周身发疱、皮肤燥痛。故立法凉营清肺、透热解毒，选用清营汤合麻杏石甘汤加味化裁，清营以折血分毒热，透热转气，宣肺解毒以泄气分瘀浊。

本案以口内黏膜及皮肤损害为主，《素问·痿论篇》曰“肺主身之皮毛”，肺火动则皮毛伤。肺热外达皮毛，则皮肤扪之灼热，故用麻杏石甘汤清解其肺卫郁热，宣降肺气，肺气通达则浊毒外出；桑白皮、地骨皮二药“泻白”、合牡丹皮“以皮治皮”，与麻杏石甘汤一并清解肺热，透发皮表郁毒；乌梢蛇搜风剔毒；半夏、砂仁燥湿和胃，丹参饮化瘀定痛；《素问·至真要大论篇》言“诸痛痒疮，皆属于心”，方中知母、竹叶入心清心除烦，龙骨、牡蛎潜心安神，清心降火使疮疡自除；邪热内蕴，营阴受灼，生地、麦冬、桑白皮甘寒清热育阴；天麻平肝以肃肺；丹参、牡丹皮清热凉血，可解血分之热毒；“入营犹可透热转气”，金银花、连翘清心解毒，透热于外，使营分热毒转出气分而解。晋代《脉经》记载，狐惑时以猪苓散外治，借鉴其内外兼治之法，本案选择黄连膏外用清解湿热，紫草膏活血解毒，“珍珠(粉)……解结毒，化恶疮，收内溃破烂”。三者合用解肌肤热毒，润燥愈溃，敛疮止痛。故复诊时皮损已大见缓解。虑全方不宜燥湿太过，恐伤阴液，二诊增加麦冬、生地用量，同时加赤芍、郁金透解血分之瘀热，旨在增强清热育阴、平肝凉血之力。三诊患者皮损已基本缓解，但皮肤瘙痒仍剧。考虑热毒之势大退，故去竹叶、郁金、连翘等寒凉之品，加沙参、桑叶、枇杷叶以养阴清肺润燥止痒。四诊后重视巩固治疗，虑其皮肤干燥起屑为肺阴不足、兼有瘀热，结合清燥救肺汤加胡连以清其虚热。五诊又融入一贯煎，取其滋阴舒肝、养阴荣络之义，达金木同调之理，奏养阴清肺之效。六诊虑维持期心肝之热久炽，用羚羊角直清心肝之热，斩毒热之源。

2.3 治疗体会

《金匮要略·百合病狐惑阴阳毒篇》论：“狐惑之为病，状如伤寒，默默欲眠，目不得闭，卧起不安，蚀于喉为惑，蚀于阴为狐，不欲饮食，恶闻食臭，其面目乍赤、乍黑、乍白。蚀于上部则声嘎，甘草泻心汤主之。”自此之后历代医者多从湿热蕴毒论治，研究方证对应，在甘草泻心汤方及用药化裁上积累了诸多宝贵经验。

而本案为胃肠间质瘤复发接受靶向治疗后继发皮损的肿瘤患者，是多属性、多因素、多元化表现的复杂之症，病机不仅存在肺脾失调，湿浊内郁化毒，也有内生五志过极，肝郁化火伤阴；致病因素不独有内伤，更含药毒致损；病位不单在胃腑，还形成体窍、营血及多脏腑病变。辨病应把握标本、辨析证因。本案以宣畅肺气、凉营清肺、透热转气为先导逐邪，映合《备急千金要方》所言“伤寒不发汗变成狐惑”、《太平圣惠方》“伤寒发汗不出，毒气在脏，或毒气攻于咽喉，为狐惑证”之论；注重清瘀化浊、养阴护胃作为守则，结合湿浊内蕴、邪毒留恋的特点，贵在五脏辨析、虚实平调、标本兼顾、守方治之。

目前国内报道的伊马替尼所致皮肤不良反应事件中，经过糖皮质激素及抗组胺类药物处理后，轻度皮损部分消退的时间在10天[9]左右，重度皮损者在15～30[10-11]天左右，而本案的重度皮损患者在辨证服中药1周左右就迅速见效，较西医治疗获效更为快速、稳定。

该患者坚持阶段性综合评估，均显示局部病症及转移病灶稳定，现患者持续进行中药治疗，生活质量良好。因此，联合中医药精准辨证干预不仅可有效改善伊马替尼所致皮肤损伤，对胃肠间质瘤的有效性及安全性的探讨也非常值得关注与期待。