超声BI-RADS联合血CA15-3和CEA在乳腺肿物诊断中的价值研究

刘思奇 边娜娜 苏亚娟

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一。从世界范围看，其发病率和死亡率都高居女性恶性肿瘤的首位[1]。乳腺癌早期一般只表现为乳房肿物，与乳腺良性占位性病变鉴别困难。由于我国致密型乳腺占比高的特点，X线钼靶对于诊断的参考性不如在欧美人群中高[2]。而超声检查随着乳腺影像报告和数据系统(Breast imaging reporting and data system，BI-RADS)的采用，在乳腺肿物诊断中的作用则越来越重要[3]。但超声依赖于视觉评估对组织深层的病变进行诊断，其敏感性和准确率一直是其局限。即使是按照BI-RADS进行评价，临床仍然面临相当数量的良恶性质难以明确的情况。因此，利用外周血液标本容易获得的特性，检测肿瘤标志物，联合影像结果来提高诊断的敏感性和准确率，是乳腺癌临床诊断学发展的一个重要方向。本研究通过检测血清糖蛋白抗原15-3(Carbohydrate antigen 15-3，CA15-3)和癌胚抗原(Carcinoembryonic antigen，CEA)表达的变化，联合超声BI-RADS评分，以病理结果为金标准，来观察超声BI-RADS、血CA15-3和CEA联合应用在乳腺占位性疾病中的诊断价值。

1 资料和方法1.1 研究对象

选取哈尔滨医科大学附属肿瘤医院2019年6月—2019年12月就诊的女性乳腺肿物患者111例，依据病理结果分为乳腺癌组(68例)和良性病变组(43例)。乳腺癌组中浸润性导管癌57例，浸润性乳头状癌5例，导管内癌4例，浸润性小叶癌和浸润性粘液腺癌各1例。良性病变组中乳腺囊性增生病26例，纤维腺瘤10例，良性叶状肿瘤和导管内乳头状瘤各3例，导管组织增生扩张1例。乳腺癌组平均年龄(53.47±10.53)岁，良性病变组平均年龄(42.84±8.97)岁，两组年龄比较差异无统计学意义(P>0.05)。超声检查肿物大小为0.1～16.3 cm，平均2.48 cm。入组标准：年龄>18岁，临床检查发现乳腺肿物，均行血清CA15-3和CEA检测、乳腺超声检查，患者术前未进行放疗、化疗，术后经病理确诊肿物性质，未服用阿司匹林等影响测定的药物。排除标准：合并急性感染性疾病；妊娠或哺乳期；由其他部位肿瘤转移至乳腺或同时患有其他部位肿瘤；合并严重心、肝或肾功不全；不能配合检查者。

1.2 方法

1.2.1 血清CA15-3和CEA检测 空腹采静脉血3～4 mL，凝固后以3 000 r/min离心5 min，取上清液用Cobas e601全自动电化学发光免疫分析仪采用电化学发光法进行检测，单项检测阳性判断标准以试剂盒说明为准，以CA15-3>25.0 U/mL、CEA>5.0 ng/mL为阳性标准。

1.2.2 乳腺超声检查 采用Acuson s3000彩色多普勒超声检查仪(实时线阵高频探头频率为7.5～10.0 MHz)，所有入组患者均取仰卧位，充分暴露乳房及腋窝(如果患者自觉特殊体位有肿物，可让患者行特殊体位，比如直立或者坐位)，由两名具有高级职称的医生判定结果，先行常规乳腺超声检查，按照自外象限至内象限的顺序进行检查，观察并记录肿块位置、大小、形态、边界、纵横比、有无包膜、内部和后方回声、有无钙化、腋窝淋巴结及肿物周围血流情况等，检查结果按BI-RADS进行分级[2]：1级，正常；2级，良性病灶；3级，可能良性病灶；4a级，倾向于良性病变，恶性危险性2%～10%；4b级，难以明确良恶性，恶性危险比10%～50%；4c级，恶性可能性较高，50%～94%；5级，高度可能恶性；6级，已活检为恶性。本研究中，4c及以上均定义为恶性。将超声BI-RADS分级、CA15-3、CEA三者联合建立Logistic回归模型，以回归模型所得预测概率进行联合预测。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 乳腺肿物超声和病理结果

病理结果示良性病变43例，乳腺癌68例。随BI-RADS分级升高，乳腺癌比例随之升高。BI-RADS分类为3类的乳腺癌占比6.7%，4A类乳腺癌占比为17.2%，4B类进一步升高至72.2%，4C和5类经组织病理检查均全部证实为乳腺癌(表1)。

表1 超声BI-RADS与病理结果比较

2.2 血清CA15-3和CEA检测结果

与良性病变患者相比，乳腺癌组血清CA15-3和CEA的水平均明显升高，差异具有统计学意义(P<0.05)(图1)。Pearson相关性分析显示良性患者血清CA15-3和CEA无相关性(r=0.285，P>0.05)。乳腺癌患者CA15-3和CEA呈正相关(r=0.401，P<0.01)(图2)。

图1 血清CA15-3和CEA检测结果Figure 1 Results of serum CA15-3 and CEANote：*P<0.05，**P<0.01，when compared with the benign lesions.

图2 血清CA15-3和CEA结果的Pearson相关性分析Figure 2 The correlation analysis of serum CA15-3 and CEA by Pearson

2.3 超声BI-RADS和血清CA15-3、CEA及联合评估的统计分析

在超声BI-RADS分级、CA15-3、CEA单独诊断中，乳腺癌例数分别是49例、14例、6例，将三者联合后乳腺癌的诊断例数为50例(表2)。

表2 单项诊断与联合诊断结果对比分析

ROC曲线分析显示超声BI-RADS和三者联合对乳腺肿物诊断效果优于单独使用CEA和CA15-3(P<0.01)，超声BI-RADS的AUC为0.948，CA15-3为0.835，CEA为0.763。将三者联合作为判断标准时，AUC提高到0.957(图3)。三者单独使用作为判断标准时，超声BI-RADS诊断的敏感性为72.0%，CA15-3为20.6%，CEA为8.8%。将三者联合，诊断敏感性达到73.5%，高于三者各自单独使用时的诊断效能(表3)。

表3 超声BI-RADS联合血CA15-3和CEA对乳腺肿物诊断的对比分析

图3 超声BI-RADS、血CA15-3和CEA及三者联合诊断乳腺癌的ROC曲线Figure 3 The ROC curves of BI-RADS category，serum CA15-3 and CEA，and their combination in the breast cancer diagnosis

3 讨论

随着生活方式和环境的改变，我国乳腺癌发病率呈上升趋势[4-5]。超声检查是对乳腺肿物进行筛查和鉴别诊断最主要的一种手段[6-7]。超声检查的结果现在普遍按照美国放射协会(American college of radiology，ACR)的BI-RADS来进行评价分级[8]。这个系统最主要的作用是对乳腺肿物良恶性质进行规范和统一的分级诊断。BI-RADS于1992年刚出台时只有X线的标准。从2003年开始增加了超声和磁共振成像的内容。与X线钼靶、磁共振相比，超声的一个主要不同是其检查采用的是实时观测技术。超声的这个固有特性会放大不同操作者之间的主观差异。因此即使超声具有很高的诊断价值，由于其存在诊断稳定性方面的缺陷，单独使用还不能完全满足对乳腺肿物鉴别的需求。用于乳腺癌诊疗方面的常用标志物是CEA和CA15-3。CEA作为一种广谱肿瘤标志物，对于乳腺癌的鉴别具有一定的辅助诊断价值[9]。相比CEA，CA15-3则是乳腺癌的一种相对特异的标志物[10-11]。在监测乳腺癌复发、转移方面CA15-3的特异性最强；但在乳腺癌诊断方面，其作用则一直具有争议[12]。因此人们也常将二者联合用于乳腺癌的诊断、疗效检测和预后判断[13]。从本研究来看，乳腺癌中CA15-3超出正常参考范围的占比仅为20.6%，CEA只有8.8%。但与良性病变相比，乳腺癌患者的CA15-3和CEA的平均水平均有明显升高，说明乳腺癌CA15-3和CEA水平变化的潜在意义仍然不能忽视。并且在乳腺癌中CA15-3和CEA的变化还呈正相关的关系。这个结果一方面提示乳腺癌存在使CA15-3和CEA表达增加的相似生物学过程；另一方面也为我们联合使用这两个肿瘤标志物进行鉴别诊断提供了依据。

利用ROC曲线我们发现CA15-3和CEA在超声BI-RADS的3～5类肿物中具有诊断意义。二者ROC曲线的AUC均大于0.7。并且CA15-3的AUC为0.835，大于CEA的0.763。说明CA15-3对乳腺癌的诊断效能超过CEA。从诊断敏感性方面来看，CA15-3为20.6%，CEA为8.8%，与超声的72.0%相比差距明显。因此与人们的普遍认识一致：相对于血清的肿瘤标志物，乳腺癌的诊断还是更多依赖于超声检查。

若将超声与CA15-3、CEA联合作为鉴别手段，三者联合后AUC达到0.957。诊断的敏感性也升高至73.5%，超过单独使用超声时的72.0%。三者联合与单独使用超声相比，每1 000例患者中能多诊断出15例乳腺癌。同时在诊断准确性上也出现了有益变化：三者联合的诊断准确性达到83.8%，超过单独使用超声时的82.0%。说明这三种检测方法所各自具有的优势在联合使用时能够起到互补增强的作用。需要注意本研究的局限在于CA15-3和CEA作为肿瘤标志物均是非特异的，有时相应脏器的非恶性疾病也可导致CA15-3或CEA的升高。但本研究的结果显示，CA15-3和CEA超过参考值上限的病例均为乳腺癌，恶性比达到了100%。如果按照这个结果直接解读为只要CA15-3和CEA有一项升高超过上限即为乳腺癌，那么这样的操作肯定是令人怀疑的。目前除病理检查外，乳腺肿物的诊断还是得需要参考临床各方面的线索做出综合判断。因此，继续寻找和发现针对乳腺癌的更特异的标志物，是始终不变的任务和目标。本研究将超声BI-RADS和血清CA15-3、CEA联合分析，是对乳腺肿物临床诊断发展的有益探索，希望能够为提高诊断的准确性、降低误诊率提供新思路。

综上所述，超声BI-RADS、血清CA15-3和CEA三者联合是一种能够提高乳腺肿物诊断敏感性和准确率的有效方法，具有较高的临床应用价值。