PD-1/PD-L1抗体与化学药物治疗眼部不良反应比较的Meta分析

侯艳丽，王艳玲，苏 强，胡杰轩，宋 洁

近年来，恶性肿瘤发病率在我国呈现增高趋势，免疫治疗在恶性肿瘤治疗中取得了重大进展。免疫检查点抑制药(immune checkpoint inhibitors，ICIs)与特定配体结合后，将中止肿瘤诱导的T细胞免疫抑制，使得CD8+T细胞得以杀灭肿瘤细胞。目前，ICIs主要包括程序细胞死亡蛋白-1(programmed cell death protein 1,PD-1)及其配体(programmed cell death ligand-1, PD-L1)的抑制剂[1]，但随着临床应用增多，其安全性即不良反应也逐渐显现。本课题组先后探讨了PD-1/PD-L1抗体的免疫相关肺炎、结肠炎、胰腺炎、神经、内分泌系统如甲状腺功能亢进(甲亢)、甲状腺功能减低(甲减)等的一系列的系统分析[2-6]，眼部亦是免疫易感器官，有关PD-1/PD-L1抗体的眼部不良反应报道较少。本研究就PD-1/PD-L1抗体对比化疗的眼部免疫不良反应进行Meta分析。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究类型 主要包括Ⅱ～Ⅳ期的临床对照试验研究(controlled clinicaltrial, CCT)以及随机对照试验研究(randomized controlled trial, RCT)。

1.1.2 研究对象 经病理检查确诊为恶性实体肿瘤，依据国际不良反应分级标准CTCAE 5.0，眼部免疫相关不良反应包括自身免疫性泪液异常、巩膜炎、葡萄膜炎、色素膜炎、视神经炎等。

1.1.3 治疗手段 试验组采用PD-1抗体或PD-L1抗体，而对照组采用化疗。

1.1.4 试验结果 治疗组和对照组的例数、眼部免疫相关不良反应发生例数和眼部免疫严重不良反应发生例数等。

1.2 排除标准 非中英文发表的研究；重复检索到的文献；无法获取上述实验结果的文献。

1.3 检索策略 检索PubMed、EMbase、CBM、VIP、CNKI等中英文数据库，时间截止到2019年12月。纳入恶性实体肿瘤采用PD-1/PD-L1抗体治疗与对照组采用化疗比较的临床研究。检索关键词包括cancer、PD-1 antibody、PD-L1 antibody、PD-1 inhibitor、PD-L1 inhibitor、immune checkpoint inhibitors、chemotherapy、nivolumab、pembrolizumab、atezolizumab、durvalumab、avelumab、scleritis、uveitis等；中文检索词包括肿瘤、实体肿瘤、PD-1抗体/PD-L1抗体、免疫检查点抑制剂、纳武单抗、派姆单抗、德鲁单抗、化学药物治疗、眼部免疫不良反应、干眼症、溢泪、巩膜炎、视神经炎、葡萄膜炎等。

1.4 文献的筛查、数据的提取及文献质量的评价 分别由2位医师进行筛选和查阅研究文献，提取所需数据资料，并分别核对，若有歧义，交给第三方裁定。提取资料主要包括以下内容：(1)纳入文献的基本信息，包括标题、第一作者、发表年限等；(2)临床研究设计类型、分期；(3)研究对象特征，包括各组例数、1～5级眼部免疫相关不良反应、3～5级眼部免疫相关严重不良反应；(4)治疗措施的具体情况：包括用药剂量疗程等。文献质量评估采用Jadad改良量评分表，共计0～7分，1～3分可视为低质量文献研究，4～7分可视为高质量文献研究。

1.5 统计学处理 采用RevMan 5.3软件分析，纳入的文献结果之间的异质性用χ2检验评估(α设定为0.1)，异质性的大小评估结合I2值。若各文献研究结果无统计学意义，Meta分析应用固定效应模型(Fixed effects model, FEM)；若文献研究结果有统计学意义，Meta分析采用随机效应模型(random effects model,REM)。

2 结 果

2.1 文献研究检索及基本特征 数据库搜索中识别了1899篇文献，经过查阅排除，对377篇进行重点纳入分析，其中37篇查阅全文分析。经过纳入、排除标准比对，删除31篇不符合者，最终纳入6篇Ⅲ期RCT文献研究[7-12]。共纳入4245例患者，其中包括2项PD-L1抗体研究(PD-L1 1002例：Avelumab 393例；Atezolizumab 609例)[7, 8]，4项PD-1抗体研究(PD-1 1513例：Nivolumab 474例；Pembrolizumab 1039例)[9-12]；3项RCT数据恶性肿瘤病理为恶性黑色素(malignant melanoma, MM)[9, 10, 12]，另3项病理为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)[7, 8, 11]。另外，Herbst和Ribas的研究分别包括2个亚组(pembrolizumab 2 mg/kg组和10 mg/kg组)，相当于增加2项研究(表1)。

表1 PD1/PD-L1抗体对比化疗的眼部相关免疫不良反应特征表

2.2 文献质量的评价 采用Jadad改良评分量表法，经过四个方面的评估(随机序列产生、随机化隐藏、是否盲法、退出或失访)，6篇文献质量评估分值皆为5分，属于质量较高的文献研究(表2)。

表2 纳入文献研究的质量评估(Jadad改良评分量表)

2.3 PD-1、PD-L1抗体对比化疗的眼部免疫相关不良反应 (1)共纳入6项文献研究即8个亚组，固定效应模型分析结果显示，PD-1/PD-L1抗体与化疗相比，眼部相关免疫总不良反应(1～5级)及严重不良反应(3～5级)发生率无统计学差异[OR=1.34，95%CI(0.64～2.80)，P>0.05；OR=1.20，95%CI(0.35～4.08)，P>0.05](图1)。漏斗图基本对称分布，偏倚可控(图2)。(2)纳入的4项研究即6个亚组，固定效应模型分析结果显示，PD-1抗体与化疗相比的眼部相关免疫总不良反应(1～5级)及严重不良反应(3～5级)发生率无统计学差异[OR=1.20，95%CI(0.55～2.65)，P>0.05；OR=1.00，95%CI(0.26～3.86)，P>0.05]。(3)共纳入2项研究，固定效应模型分析结果显示，PD-L1抗体与化疗相比的眼部相关免疫总不良反应(1～5级)及严重不良反应(3～5级)发生率无统计学差异[OR=2.82，95%CI(0.29～27.19)，P>0.05；OR=2.85，95%CI(0.12～70.15)，P>0.05]。

图1 PD-1/PD-L1抗体对比化疗的1～5/3～5级眼部免疫不良反应的森林图

图2 PD-1/PD-L1抗体对比化疗的1～5级眼部免疫不良反应的漏斗图

2.4 敏感性分析 各组眼部免疫相关的总不良反应、严重不良反应异质性偏小(I2仅0～18%)，将漏斗图中最偏离的文献删除后重新进行FEM分析，所得到的OR值与前值进行比较，结果发现二者差别很小，P值结论不受影响。

3 讨 论

2018年诺贝尔医学奖授予了ICI的发现者，ICI以细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)抑制剂(ipilimumab)和PD-1/PD-L1抑制剂为主要代表。随着抗肿瘤ICI在临床日益被广泛应用，恶性肿瘤患者寿命明显延长，这就使得抗肿瘤药物治疗成为一种持久的、慢性的临床手段，其相关免疫不良反应的报道也必然越来越多。本项目组以往的研究报道了ICI在消化、呼吸、皮肤、内分泌、神经系统的免疫相关不良反应，如溃疡性结肠炎、间质性肺炎、皮疹、甲减、甲亢等，尤其是联合应用ICI(CTLA-4+PD-1)的情况下，免疫相关不良反应会明显增高[2-6]。关于ICI的眼部免疫相关不良反应目前还鲜有系统分析，本Meta分析结果提示，在眼部免疫相关不良反应及严重不良反应方面，PD-1/PD-L1抗体与化疗比较无统计学差异；抗肿瘤治疗中出现的眼部并发症通常是轻中度，患者可以耐受，与用药剂量、疗程累积毒性、用药途径相关，经过专科治疗大部分可逆。

文献[13]报道传统化疗药物也可以引起眼部不良反应，化疗药物多西他赛可引起泪道引流通道内黏膜内层的间质纤维化、泪小管和鼻泪管阻塞，导致溢泪、眼周刺激甚至下眼睑外翻。多西他赛和紫杉醇[14]与无渗漏的黄斑囊样水肿(CME)之间也有关联。化疗药物可在眼泪中积聚，其刺激性和直接毒性干扰眼表及眼附属器正常功能，使处于快速分裂的角膜基底上皮细胞严重变性，腺体、泪膜、睫毛异常，出现干眼症、睑板腺功能障碍、睑缘炎、角膜结膜炎、角膜炎、角膜沉积等。穿透血脑屏障和血视网膜屏障的化疗药，可能增加颅神经、视神经和视网膜毒性，引起上睑下垂、眼肌麻痹、视神经萎缩。

与化疗细胞毒性不良反应发生机制不同，PD-1/PD-L1眼部不良反应是由于介导了T淋巴细胞对眼组织的免疫攻击，并释放出过多的炎性因子，例如干扰素-α(IFN-α)、肿瘤坏死因子(TNF)、白介素23(IL-23)等。导致眼部出现葡萄膜炎、泪腺炎(干眼症)、巩膜炎、眼外肌肌炎等免疫性炎性反应等[15]。但总体发生率很低，皮质类固醇对此类眼病效果良好，大部分可治愈。甲状腺功能异常是PD-1/PD-L1最常见的内分泌系统不良反应[4]，此类患者常并发甲状腺相关眼病或Graves眼病，表现为突眼、复视、眶压增高甚至视乳头水肿。

本研究通过荟萃分析显示，免疫治疗药物PD-1/PD-L1抗体的眼部免疫相关不良反应总体发生率、严重不良反应与化疗相比无统计学差异；临床医师应提高PD-1/PD-L1抗体对眼部免疫不良反应的认识，通过早发现、早处理，从而达到减轻或缓解患者不良反应的目的。