司库奇尤单抗300 mg和150 mg治疗银屑病性关节炎长期疗效比较meta分析

陆晓鸥 王海彦 曹馨元 鄢 洁 陈宏泉 王少燕

青岛大学附属医院，山东青岛，266003

银屑病性关节炎(psoriatic arthritis, PsA)是一种与银屑病相关的免疫介导的慢性炎症性关节炎[1]，临床表现包括关节炎、起止点炎、指趾炎、脊椎炎、银屑病及甲损害[2]。据估计银屑病患者中PsA的发生率在6%～42%[3]，严重影响患者的生活质量，重者可致残。对PsA的治疗原则应该针对发病机制进行治疗，遏制疾病进展，最大程度发挥关节功能，改善生活质量，并预防进一步畸残[4]。

肿瘤坏死因子抑制剂(TNFi)是治疗PsA的代表生物制剂，早在2006年美国“银屑病性关节炎治疗指南”已将TNFi正式列入二线药物，是早期基于PsA发病机制的干预措施，可明显改善PsA患者的预后。

随着对PsA发病机制研究的深入，发现IL-17A是参与银屑病所有表现与进展的基础细胞因子，IL-17通路在PsA的病理机制中发挥重要作用，PsA的炎症特点在于滑膜组织丰富表达IL-17A和IL-17RA[5]。司库奇尤单抗(secukinumab)是一种完全人源单克隆抗体，可选择性地结合并中和IL-17A，阻止其与表达在角质形成细胞、成纤维样滑膜细胞、内皮细胞、软骨细胞和成骨细胞表面的受体相互作用[6]。因此，司库奇尤单抗抑制与自身免疫和炎症性疾病有关的下游炎性途径，同时保证其他免疫功能不受影响[7]。

司库奇尤单抗在中重度斑块型银屑病患者的短期及长期治疗过程中有着良好的安全性，有meta分析纳入7项随机对照和观察队列研究，最长随访时间为52周，结果显示司库奇尤单抗300 mg及150 mg两种剂量同样安全，不良反应的发生率无明显差异[8]。为进一步确定司库奇尤单抗300 mg及150 mg治疗PsA的长期疗效差异，综合最新研究进行了本次meta分析。

1 资料与方法

1.1 数据库检索及检索策略 检索Pubmed、Cochrane Library、MEDLINE、EMBASE、中国知网、万方和维普数据库中截至2019年12月发表的关于司库奇尤单抗治疗PsA疗效的RCTs。英文检索策略为“(psoriatic arthritis OR Psoriasis, Arthritic OR Arthritic Psoriasis OR Psoriasis Arthropathica OR Psoriatic Arthropathy OR Arthropathies, Psoriatic OR Arthropathy, Psoriatic OR Psoriatic Arthropathies)AND(secukinumab OR Cosentyx OR AIN 457)”，中文检索词为：银屑病性关节炎、关节病型银屑病、司库奇尤单抗、可善挺。

1.2 纳入标准 (1)双盲、随机对照试验；(2)比较司库奇尤单抗300 mg和150 mg治疗PsA的长期疗效(随访时间为52周及以上)；(3)有明确的判断疗效的终点指标；(4)所报告的数据可用于本次meta分析。

1.3 质量评价 参考Cochrane中Handbook的建议，应用“Cochrane风险偏倚评估工具”对所纳入研究的方法学质量进行评估，主要通过6个方面评价纳入RCTs的偏倚风险，分别为：选择偏倚、实施偏倚、测量偏倚、随访偏倚、报告偏倚、其他偏倚。评估后的偏倚风险被标记为“低风险”、“不明确风险”及“高风险”，评价结果通过偏倚风险图和偏倚风险总结图表示。

1.4 终点指标与数据提取 本研究所采纳的终点指标包括：ACR 20/50/70应答率，PASI 75/90应答率， 指趾炎缓解率，起止点炎缓解率。所纳入的每项研究的基本信息及数据均采用统一标准表格进行独立提取，每项研究所提取的信息如下：第一作者，发表年份，研究对象基本特征，司库奇尤单抗300 mg组和150 mg组的参试者数，终点指标，随访时间，干预措施。

1.5 统计学方法 应用RevMan 5.3软件进行统计分析，计算比值比(OR)和95%置信区间(95%CI)。通过q检验和I2检验评估异质性，若P≤0.05、I2≥50%，说明异质性显著，差异有统计学意义，采用随机效应模型进行合并；若P>0.05、I2<50%，则说明异质性不显著，差异无统计学意义，采用固定效应模型进行合并。

用排除法进行敏感性分析，每次排除1项研究，查看异质性有无明显变化，若排除某项研究异质性明显降低，说明该研究是异质性的主要来源，则对其进行进一步评价，决定是否纳入。

应用漏斗图检验有无发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索 按照检索策略进行文献检索，依据纳入标准对所得文献进行筛选。通过检索在线数据库，共得到625篇文献。通过对标题和摘要的仔细评估，删除不相关、综述及重复文献588篇，全文阅读剩余37篇文献，根据纳入标准，剔除了32篇文献，包括未研究司库奇尤单抗300 mg疗效的4篇，未分析司库奇尤单抗对PsA疗效的有2篇，非随机对照试验5篇，分析司库奇尤单抗16～24周疗效的2篇，疗效指标非本分析所采用的9篇，数据不能为本研究所用7篇，重复文献3篇。最终5篇文献纳入meta分析，包括3项RCTs研究。

2.2 纳入研究特征 共有5篇文献纳入meta分析，包括3项随机、双盲、安慰剂对照临床研究，分别为FUTURE2、FUTURE3、FUTURE5，其中3篇文献分别报告了这3项研究中52周时司库奇尤单抗的疗效，2篇文献分别报告了FUTURE2、FUTURE5这2项研究中104周时司库奇尤单抗的疗效。

3项RCTs纳入的参试者年龄均≥18周岁，符合银屑病性关节炎的CIAS sification标准(CASPAR)[9]，并且患有活动性疾病：尽管经过非甾体抗炎药(NSAIDs)、改变病情抗风湿药(DMARDs)或肿瘤坏死因子抑制剂(TNFi)等药物治疗，仍有至少3个压痛关节和至少3个肿胀关节。纳入患者基本特征见表1，所纳入文献的基本特征见表2。

2.3 纳入研究的质量评价 所纳入的3项RCTs，均明确指出为随机、双盲、安慰剂对照试验，其中有1项[10]明确指出随机序列的生成方法、分配隐藏、盲法的实施，偏倚风险较低，其余2项[11,12]研究说明了随机分配的方法，使用模拟剂掩盖治疗分配，并对参试者、护理者、研究者和结果评估者实施盲法，无高偏倚风险存在。质量评价结果如图1、2所示。

表1 纳入患者基本特征

表2 纳入文献基本特征

图1 偏倚风险图

图2 偏倚风险总结图

2.4 第52周司库奇尤单抗300 mg和150 mg疗效分析 (1)ACR 20应答率，共纳入3项RCTs，所纳入研究间无异质性(I2=0%)，使用固定效应模型，计算合并OR值及95%CI，结果显示司库奇尤单抗300 mg与150 mg相比差异无统计学意义(OR：1.28，95%CI：0.95～1.73；P=0.11)。ACR 50应答率，共纳入3项RCTs，所纳入研究间无异质性(I2=0%)，使用固定效应模型，结果显示两组差异无统计学意义(OR：1.24，95%CI：0.94～1.64；P=0.12)。ACR 70应答率，共纳入2项随机对照研究，所纳入研究间无异质性(I2=0%)，使用固定效应模型，结果显示两组差异无统计学意义(OR：1.19，95%CI：0.83～1.70；P=0.35)，见图3a～3c。

(2)起止点炎缓解率，共纳入3项RCTs，所纳入研究间无异质性(I2=0%)，使用固定效应模型，计算合并OA值及95%CI，结果显示司库奇尤单抗300 mg与150 mg相比差异无统计学意义(OR：1.34，95%CI：0.96～1.88；P=0.09)。指趾炎缓解率，共纳入3项RCTs，所纳入研究间无异质性(I2=0%)，使用固定效应模型，结果显示两组差异无统计学意义(OR：1.07，95%CI：0.67～1.71；P=0.78)，见图3d、3e。

(3)PASI 75应答率，共纳入3项RCTs，所纳入研究间无异质性(I2=0%)，使用固定效应模型，计算合并OR值及95%CI，结果显示司库奇尤单抗300 mg高于150 mg，差异有统计学意义(OR：1.90，95%CI：1.26～2.85；P=0.002)。PASI 90应答率，共纳入3项RCTs，所纳入研究间无异质性(I2=0%)，使用固定效应模型，结果显示司库奇尤单抗300 mg高于150 mg，差异有统计学意义(OR：1.63，95%CI：1.12～2.36；P=0.01)，见图3f、3g。

2.5 第104周司库奇尤单抗300 mg和150 mg疗效分析 (1)ACR 20应答率，共纳入2项RCTs，所纳入研究间无异质性(I2=0%)，使用固定效应模型，计算合并OR值及95%CI，结果显示司库奇尤单抗300 mg与150 mg相比差异无统计学意义(OR：0.93，95%CI：0.62～1.39；P=0.72)。ACR 50应答率，共纳入2项RCTs，所纳入研究间有统计学异质性(I2=53%)，使用随机效应模型，结果显示两组差异无统计学意义(OR：1.22，95%CI：0.71～2.08；P=0.47)。

(2)起止点炎缓解率，共纳入2项RCTs，所纳入研究间无显著异质性(I2=32%)，使用固定效应模型，计算合并OA值及95%CI，结果显示司库奇尤单抗300 mg与150 mg相比差异无统计学意义(OR：1.11，95%CI：0.69～1.80；P=0.67)。指趾炎缓解率，共纳入2项RCTs，所纳入研究间无异质性(I2=0%)，使用固定效应模型，结果显示司库奇尤单抗300 mg与150 mg相比差异无统计学意义(OR：0.90，95%CI：0.44～1.84；P=0.77)。

(3)PASI 90应答率，共纳入2项RCTs，所纳入研究间无异质性(I2=0%)，使用固定效应模型，计算合并OR值及95%CI，结果显示司库奇尤单抗300 mg与150 mg相比差异无统计学意义(OR：1.66，95%CI：1.01～2.72；P=0.05)。

2.6 亚组分析 对第52周的结局指标进行亚组分析，分为TNFi-exposed亚组和TNFi-naive亚组，分层进行分析。

(1)在TNFi-naive亚组，司库奇尤单抗300 mg的ACR20应答率与150 mg相比差异无统计学意义(OR：1.03，95%CI：0.73～1.45；P=0.85)，而在TNFi-exposed亚组，司库奇尤单抗300 mg组的ACR 20应答率高于150 mg，差异有统计学意义(OR：1.94，95%CI：1.21～3.11；P=0.006)，见图4a。

(2)在TNFi-exposed亚组，司库奇尤单抗300 mg的PASI 75应答率(OR：2.44，95%CI：1.06～5.63；P=0.04)高于150 mg，差异有统计学意义，而在TNFi-naive亚组差异无统计学意义(图4b)。在两个亚组中，司库奇尤单抗300 mg的PASI 90应答率、起止点炎缓解率和指趾炎缓解率与150 mg相比差异均无统计学意义。

本次meta分析研究间无显著异质性，敏感性分析结果稳定。

ACR 20、ACR 50、PASI 75、PASI 90、指趾炎缓解率、起止点炎缓解率的漏斗图显示纳入的研究分布均较对称，且位于平均值附近。ACR 20、ACR 50、PASI 75漏斗图中的研究集中分布于中上部，说明准确性较高，存在发表偏倚的可能性小(图5)；PASI 90、指趾炎缓解率、起止点炎缓解率的漏斗图中的研究较分散，且分布于中下部，说明准确性差，有存在发表偏倚的可能性(图6)。

3a:ACR 20的森林图；3b:ACR 50的森林图；3c:ACR 70的森林图；3d:起止点炎缓解率的森林图；3e:指趾炎缓解率的森林图；3f:PASI 75的森林图；3g:PASI 90的森林图

3 讨论

司库奇尤单抗治疗PsA起效快速，并能持续改善活动期患者的症状、体征、关节功能以及生活质量。Gottlieb等[17]汇总FUTURE2-5研究的meta分析指出在16周时，对总体人群和大多数亚组的所有终点指标，司库奇尤单抗300 mg的疗效均优于150 mg。本研究分析了司库奇尤单抗300 mg和150 mg对PsA患者的长期治疗效果，结果显示，在52周时司库奇尤单抗300 mg的ACR 20/50/70应答率及指趾炎、起止点炎缓解率与150 mg相比无显著差异，而300 mg组的PASI 75/90应答率明显高于150 mg，差异有统计学意义。说明从司库奇尤单抗治疗PsA的长期疗效(以52周的ACR 20/50/70应答率、指趾炎、起止点炎缓解率、PASI 75/90应答率为终点指标)来看，300 mg对PsA患者关节损害及功能的改善与150 mg相比无显著差异，却在改善患者的皮损方面有优势。

图4 4a:ACR20亚组分析森林图；4b:PASI75亚组分析森林图

图5 ACR 20应答率漏斗图

图6 PASI 90应答率漏斗图

Coates等[18]汇总了FUTURE2和FUTURE3的研究数据对司库奇尤单抗缓解PsA患者起止点炎的作用进行了分析，结果显示第24周时司库奇尤单抗300 mg和150 mg对轻至中度的起止点炎的完全缓解率明显高于对照组，并且在第52至104周持续增加；相比之下，第24周时司库奇尤单抗300 mg和150 mg对重度起止点炎的完全缓解率与对照组相比无明显差别，而在第52至104周重度起止点炎的完全缓解率也远低于轻中度的起止点炎。说明对重度的起止点炎要达到完全缓解所需时间较长并且较难实现。本次meta分析结果显示在第52周和104周司库奇尤单抗300 mg的起止点炎缓解率于150 mg相比无明显差异，可能是因为在临床试验的52周及104周，参试者中患重度起止点炎的患者较多，而司库奇尤单抗300 mg和150 mg均未能明显改善重度起止点炎，与上述研究所得结论一致。

ACR 20是一项综合性的指标，定义为压痛和肿胀的关节数有20%得到改善，以及以下5个标准中的3个有20%的改善：患者总体评估，医师总体评估，功能能力，视觉模拟疼痛量表和红细胞沉降率或C-反应蛋白。ACR 20应答率是多数临床研究中评价对PsA治疗效果的主要终点指标。Garcia-Montoya等[19]在其发表的综述中回顾了FUTURE2的研究结果，指出司库奇尤单抗300 mg的ACR 20应答率高于150 mg，但差异随着时间的推移而变小。本次meta分析的结果表明在52周和104周时，司库奇尤单抗300 mg和150 mg两组的ACR 20/50/70的应答率差异无统计学意义，符合之前研究所发现的规律。

Ryoo等[20]所做的关于司库奇尤单抗治疗斑块型银屑病的meta分析的结果表明在52周时司库奇尤单抗300 mg的PASI 75/90的应答率显著高于150 mg，300 mg的疗效优于150 mg。本meta分析结果表明52周时司库奇尤单抗300 mg组PASI 75/90应答率高于150 mg，差异有统计学意义，与Ryoo等所做的meta分析结果相符，说明随着时间的推移，司库奇尤单抗300 mg对于皮损的改善要优于150 mg。

之前的临床研究[11,13,15]发现对TNFi-naive患者司库奇尤单抗300 mg和150 mg均能明显提高ACR 20应答率等终点指标，两组疗效相似，而对TNFi-exposed的患者司库奇尤单抗300 mg的效果明显高于150 mg。从本次meta分析的亚组分析结果来看，在TNFi-exposed亚组，司库奇尤单抗300 mg的ACR 20应答率、PASI 75应答率均高于150 mg，差异有统计学意义，而在TNFi-naive亚组中司库奇尤单抗300 mg的ACR 20/50应答率、PASI 75/90应答率、起止点炎、指趾炎缓解率与150 mg相比，差异均无统计学意义，与之前的临床研究结果一致。说明对TNFi-naive的患者司库奇尤150 mg可以有较好的疗效，与300 mg相比无显著差异，而对TNFi-exposed的患者司库奇尤300 mg更适合，可以取得更好的效果。

本meta分析评价了司库奇尤单抗300 mg和150 mg治疗PsA患者长期疗效的差异，对指导司库奇尤单抗的临床应用、完善司库奇尤单抗的治疗策略有着重要意义。在长期疗效方面，司库奇尤单抗300 mg对PsA患者关节损害及功能的改善与150 mg相比无显著差异，而对皮损的改善有优势；对TNFi-naive患者司库奇尤单抗150 mg可以有较好的疗效，与300 mg相比无显著差异，而对TNFi-exposed患者司库奇尤单抗300 mg疗效更好。

本研究存在以下局限性与缺陷：(1)本meta分析只纳入3项RCTs，原始研究数目较少，只有2项研究给出了104周时的研究数据，且缺少部分终点指标。亚洲地区仍需开展更大规模随机对照研究，扩大参试者数量，完善相关数据，进一步证实本研究结论。(2)本研究有存在发表偏倚的可能，由于纳入的原始研究数量较少，漏斗图并不能准确的评估发表偏倚对研究结果的影响，本研究结果有可能受到选择性报道的影响。(3)本meta分析所纳入的RCTs随访时间较长，在此过程中有部分参试者退出或被研究者剔除，在所纳入的RCTs中缺失的参试者占初始参试者的10%～20%，本分析采纳RCTs报告的研究终点的实际数据，分析结果可能存在参试者缺失所造成的的偏倚。