敏感性皮肤发病机制及其相关皮肤病的研究进展

陈立豪 蒋 娟

中国医学科学院北京协和医学院皮肤病研究所，江苏南京，210042

敏感性皮肤的定义在学术界一直未能形成统一意见。最近，国际瘙痒研究论坛(IFSI)将敏感性皮肤定义为[1]：皮肤对外界刺激产生的一种不愉悦的感觉(刺痛、烧灼感、疼痛、瘙痒、刺麻等)，而正常情况下这类刺激并不会导致皮肤出现此类症状，且该症状不能完全用其他皮肤病的皮损解释；患处皮肤外观可正常，也可伴有红斑；敏感性皮肤可累及全身皮肤，但面部尤为常见。目前，敏感性皮肤患病率逐年升高，其全球患病率接近40%(36.9%)，部分地区可达到50%～70%[2,3]。敏感性皮肤的发病机制目前仍不明确。在临床实践中，除敏感性皮肤外，多种皮肤病也可伴发潮红、瘙痒、刺痛等皮肤敏感症状，常常给疾病诊断和治疗带来困扰，敏感性皮肤和其他疾病之间的误诊误治也经常存在[1,4,5]。因此，提高医生群体对敏感性皮肤的认知以及其他皮肤病的鉴别显得十分重要。本文将对敏感性皮肤的发病机制及伴随敏感性皮肤症状的其他皮肤病进行综述。

1 敏感性皮肤的发病机制

1.1 皮肤感觉神经功能障碍 敏感性皮肤的症状大部分为自觉性症状，如刺感、疼痛感、烧灼感、瘙痒等不适感觉，这些症状在不同个体和不同条件下均存在差异，这提示感觉神经功能障碍可能在敏感性皮肤的发病过程中起到一定的作用[1,6]。2015年法国的一项研究[7]使用DN4(douleur neuropathique 4，神经病理性疼痛)问卷调查了70例女性敏感性皮肤患者的疼痛特点后，发现20%的女性敏感性皮肤患者具有神经病理性疼痛。2018年的另一项病例对照研究[8]使用DN4和神经病理性疼痛症状问卷(NPSI)对21例敏感性皮肤患者及21名对照组人员的神经病理性疼痛进行评估，发现病例组疼痛阈值明显低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.001)。这些研究证实敏感性皮肤患者存在神经病理性疼痛和多种感觉异常症状，进一步提示患者可能存在表皮神经末梢功能障碍，研究推测，肽能C纤维很可能与神经病理性疼痛和感觉异常症状的产生有关[9，10]。有研究[11]使用免疫组织化学法技术发现，和正常对照组相比，敏感性皮肤患者表皮内神经纤维(尤其是肽能C纤维)密度明显下降；此外该项研究还发现降钙素基因相关肽(CGRP)免疫活性神经纤维密度亦降低，但Aβ神经末梢无明显改变。最近一项病例对照研究[8]使用定量感觉检查(QST)对42例敏感性皮肤患者及对照组的神经病理性疼痛进行评估，结果表明敏感性皮肤患者热-疼痛阈值明显下降(P<0.001)，提示敏感性皮肤症状产生与肽能C-纤维功能障碍密切相关[12，13]。

介导疼痛、瘙痒和温觉的肽能C神经分布着瞬时受体电位通道家族(TRP)，该离子通道分子功能改变可能在敏感性皮肤发病过程中扮演重要角色[14]。TRP家族不仅表达于感觉神经纤维，也分布在角质形成细胞在内的多种细胞表面[15]。因此，包括角质形成细胞在内的表皮细胞和表皮内神经纤维末梢共同参与了敏感性皮肤各种异常感觉的产生和传导。

1.2 皮肤屏障功能障碍 皮肤屏障是机体抵御外界环境各种威胁的第一道防线[16]。有研究[17]使用经表皮水丢失(TEWL, transepidermal water loss)解析曲线的数学模型对敏感性皮肤患者和正常对照组进行测量，两组间差异具有统计学意义，这提示敏感性皮肤患者皮肤屏障功能受损。目前认为敏感性皮肤和表皮屏障功能受损相关，屏障功能受损可导致各种皮肤不适[18，19]。表皮屏障功能高度依赖于其脂质构成，细胞间脂质成分的紊乱可引起皮肤屏障功能受损[20]；敏感性皮肤患者皮肤中的中性脂质水平降低和鞘磷脂水平的升高降低了屏障功能的稳定性[17，20]。皮肤屏障功能的下降不仅有利于外界刺激性物质进入表皮，使神经末梢更易受到刺激，还使TEWL增加[18，21]。人体皮肤表面存在10亿/cm2的微生物，包括细菌、真菌、病毒和蠕形螨等，这些微生物构成了皮肤的微生物屏障[22]。目前尚未发现敏感性皮肤患者存在皮肤菌群的紊乱[23]；故敏感性皮肤患者微生物屏障功能是否受到破坏还需更进一步研究。

1.3 转录组学 2014年的一项研究[24]对敏感性皮肤患者和对照组进行了微阵列转录组谱比较，结果显示两组间的基因表达具有显著性差异。敏感性皮肤组CDH1基因表达上调，而CDH1基因编码的E-钙黏素是一种参与细胞间黏连的跨膜蛋白，在维持表皮完整性和角质形成细胞分化上起到重要作用。随后有研究[25]提示E-钙黏素参与磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)信号通路，提示E-钙黏素可能通过该通路参与敏感性皮肤的发病。除此之外，该研究[24]还发现疼痛相关转录本如TRPV1(transient receptor potential cation channel subfamily V member 1)、ASIC3(acid sensing ion channel 3)和CGRP与对照组相比均明显上调。另一项研究使用RNA测序技术对敏感性皮肤和对照组样本分析后显示，与正常对照组相比，敏感性皮肤组表达大量新型lncRNA(长链非编码RNA)和mRNA转录本(P<0.05)；而转录本LNC_000265可能在敏感性患者皮肤屏障结构中起到重要作用。以上研究从基因转录水平探究敏感性皮肤的发病机制，提示敏感性皮肤患者可能存在基因水平的改变。

1.4 皮肤血管系统 皮肤血管高反应性可存在于不伴红斑的敏感性皮肤患者，可用激光多普勒测速仪(LDV)测量皮肤血管高反应性，或用色度仪(chroma meter)评估皮肤颜色[26，27]。因此检测皮肤血管舒缩功能可以客观检测敏感性皮肤。有研究显示[19]，外用烟酸甲酯(血管扩张剂)于前臂屈侧15秒后，和对照组相比，敏感性皮肤患者血管扩张更强烈。将组胺瘙痒评分和累计乳酸刺痛评分相比较的研究结果显示，瘙痒程度和刺痛反应间存在直接关联[28]，这提示组胺在敏感性皮肤的发病过程中起到一定的作用。

1.5 精神压力 长期以来，精神压力被认为在慢性皮肤病中起到一定的作用，精神生理因素能够影响皮肤病尤其敏感性皮肤的痒觉[29]。已有明确的证据证实负面情绪可诱发瘙痒症状[30]。

1.6 反安慰剂效应 与安慰剂效应相反，反安慰剂效应指患者对治疗产生的负面结果，是患者对治疗消极预期所产生的效应[31]。目前已有证据表明，敏感性皮肤的一些皮肤反应(如瘙痒)与反安慰剂效应存在相关性[32]。多个研究显示，消极暗示可以导致健康受试者产生更加明显的瘙痒和面积更大的风团[33-35]。已有研究将既往有药物反应史的受试者给予安慰剂治疗，结果显示27%的受试者产生反安慰剂效应(如皮肤瘙痒症状)，且女性发生率显著高于男性。

2 敏感性皮肤相关皮肤病

2.1 特应性皮炎 特应性皮炎(又称特应性湿疹)是一种常见的慢性复发性炎症性皮肤病，在过去数十年内，其发病率逐年升高，尤其是在发达国家[36]。早在2001年，英国Willis等[37]研究发现49%的敏感性皮肤患者同时具有特应性体质。2013年一项日本的研究表明，特应性皮炎患者中敏感性皮肤的发病率和对照组相比具有显著性差异，支持敏感性皮肤和特应性体质之间的相关性[38]。特应性皮炎病理生理学机制复杂，但目前多认为与遗传缺陷、免疫功能障碍、皮肤屏障功能障碍及环境因素密切相关[36,39]。皮肤屏障功能障碍在敏感性皮肤与特应性皮炎发病中均起到关键作用，然而目前研究显示敏感性皮肤的皮肤微生物屏障并未受到破坏[23]。皮肤屏障功能的修复在这两种疾病治疗中均起到重要作用[29,40]，且钙调磷酸酶抑制剂在两种疾病治疗中均有效[41,42]，然而外用糖皮质激素作为特应性皮炎的一线治疗则不能用于敏感性皮肤患者[42]。此外两种疾病在系统治疗方面亦有较大差异。

2.2 玫瑰痤疮 玫瑰痤疮是一种慢性炎症性皮肤病，主要累及颊、鼻、下颏和前额，临床表现为持续性面部红斑、丘疹、脓疱、毛细血管扩张和反复潮红[43]。而反复潮红也是敏感性皮肤患者的常见症状。很多玫瑰痤疮患者反映在使用护肤产品后会加重面部皮肤敏感程度[44]，国外不少玫瑰痤疮患者被误诊为敏感性皮肤[4]。因此区别玫瑰痤疮和敏感性皮肤显得尤为重要。玫瑰痤疮发病机制目前尚不清楚，但与敏感性皮肤发病机制部分相似，主要涉及皮肤免疫、神经、血管功能异常，皮肤屏障功能障碍、微生物感染，遗传因素也在玫瑰痤疮发病中起到重要作用[5]。玫瑰痤疮主要分为4型[45]，其中红斑毛细血管扩张期与敏感性皮肤症状较类似，但是两者发展结局显著不同。再者，两种疾病的发病率显著不同，敏感性皮肤全球发病率接近40%，但玫瑰痤疮发病率仅为10%[46]。近期也有研究表明使用激光共聚焦显微镜技术能够鉴别这两种疾病[47]。玫瑰痤疮和敏感性皮肤在治疗上存在一定的联系，但也有明显区别。皮肤的一般护理(如使用具有屏障修复功能的医学护肤品、防晒等)在两病中起到关键作用，冷敷/冷喷可以有效缓解皮肤灼热等症状[29,48]。药物治疗如钙调磷酸酶抑制剂对两种疾病都有效[41,48]，但玫瑰痤疮常常需要抗生素类(如四环素类、大环内酯类和甲硝唑等)、维A酸类(如异维A酸)和杀虫剂(如伊维菌素)等药物，必要时需手术治疗[48]。

2.3 其他皮肤病 脂溢性皮炎、口周皮炎、接触性皮炎和糖皮质激素依赖性皮炎等皮炎湿疹类疾病[3，5]，以及能够引起皮肤干燥的疾病如干燥症、鱼鳞病等[49，50]均可出现敏感性皮肤的症状，而这类皮肤均有皮肤屏障功能受损[50]，其伴发敏感性皮肤症状可能与皮肤屏障功能受损有关，而修复皮肤屏障作为这些疾病的基础治疗均起到重要作用。

3 结语

综上所述，敏感性皮肤的发病率逐年升高，但目前皮肤科医生对其仍认识不足。敏感性皮肤的发病机制仍不清楚，主要与皮肤神经系统、皮肤屏障功能、皮肤血管系统、转录组学、反安慰剂效应等多种机制有关。最新的定义虽然指出敏感性皮肤的症状不能完全用其他皮肤病的皮损解释，但很多皮肤病均可以伴随敏感性皮肤的症状，且发病机制有一定的关联。诊断敏感性皮肤需注意排除其他皮肤病。