腹腔热灌注化疗联合安罗替尼治疗结直肠癌合并恶性腹腔积液的疗效分析

张扬，钱洪，程小飞，苏旭军，吕杨，钟诚，周婷

中国人民解放军海军安庆医院肿瘤内科，安徽 安庆 246000

结直肠癌是临床中最常见的恶性肿瘤之一，是由于多种因素和步骤共同影响而产生的结果，因此该病具有难预防性和难治性的临床特点。据相关研究报道，结直肠癌的发病率和病死率在肿瘤疾病中居第三位[1]，并且仍呈上升趋势[2-3]，在临床中，手术是结直肠癌患者的首选治疗方案。恶性腹腔积液是晚期结直肠癌常见的并发症之一，使临床治疗难度加大，严重影响了患者的生活质量。结直肠癌在临床中易转移[4]，且转移后有超过一半的患者会死于复发，可采取腹腔化疗[5]，而热灌注化疗是目前肿瘤热疗及热化疗最主要和有效的方法之一，其主要是通过升高肿瘤组织温度，并根据正常组织与肿瘤细胞受热程度的不同，杀死肿瘤细胞[6]，该治疗方法适用于肠癌、卵巢癌、宫体癌、恶性胸腔积液、恶性腹腔积液等多种疾病[7-8]，值得被广泛关注[9-10]。安罗替尼是一种新型的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能够有效抑制肿瘤的生长以及肿瘤血管的生成。在以往研究中多采用一种方法对结直肠癌合并恶性腹腔积液患者进行治疗，其临床效果一般。本研究采用腹腔热灌注化疗联合安罗替尼治疗结直肠癌合并恶性腹腔积液患者，旨在为其提供更为有效的治疗方法，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2017年1月至2019年6月就诊于中国人民解放军海军安庆医院的结直肠癌合并恶性腹腔积液患者的病历资料。纳入标准：①经临床病理诊断，确诊为结直肠癌；②出现腹腔积液，且肿瘤细胞存在于腹腔积液中，血清白蛋白水平≥35 g/L[11]；③基因检测KRAS无突变；④患者或家属签订知情同意书。排除标准：①合并化疗禁忌证；②合并其他肿瘤性疾病；③既往使用过一种或以上全身化疗方案无效；④耐受能力较差、生存期少于3个月；⑤临床资料不完整。根据纳入、排除标准，共纳入结直肠癌合并恶性腹腔积液患者78例，按治疗方法不同分为观察组（腹腔热灌注化疗联合安罗替尼治疗）和对照组（腹腔抽液联合安罗替尼治疗）。观察组患者44例，其中男性30例，女性14例；平均年龄（52.14±8.76）岁；平均病程（1.25±0.33）年；结肠癌24例，直肠癌20例。对照组患者34例，其中男性23例，女性11例；平均年龄（51.81±8.93）岁；平均病程（1.19±0.41）年；结肠癌19例，直肠癌15例。两组患者性别、年龄、病程、结直肠癌类型比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

两组患者均服用安罗替尼治疗，每次12 mg，每天3次，连续服用14天。对照组患者行腹腔抽液，首先根据患者的腹腔积液量和实际耐受情况进行抽液，4～6 h内抽取一次，抽液后尽量确保已完全抽取干净。观察组患者行腹腔热灌注化疗，首先在患者全麻状态下进行气管插管，在脐下边缘部位建立人工气腹，该切口长约为1.1 cm，气腹压力为 13 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），将套管针置入1 cm左右处，然后采用腹腔镜对患者内脏器进行探查，对行切除术禁忌的患者，植入套管针5 mm，活检后，在腹腔积液中探寻肿瘤细胞，将灌注管分别置入到左右膈下，并从同侧上腹壁5 mm的套管针处戳孔引出并采取固定处理，然后取出腹腔镜，缝合戳孔。在无菌环境中依照说明书进行体腔热灌注治疗，并安装循环管路，然后将测温传感器置入相应测温管中，在腹腔热灌注专用袋中加入3000 ml生理盐水，并根据腹腔溶剂具体情况，续加生理盐水，使袋内灌注液体处于充盈状态，然后将腹腔热灌注仪器打开，将温度调至43℃，速度为500 ml/min，时长为1 h；将灌注液进行预热处理，当温度达到41℃时将灌注管打开，当管道通畅且生命体征平稳后，将顺铂加入到腹腔热灌注专用袋中，用量为20 mg/m2，在恒温下进行循环。结束后在腹腔内保留1000 ml的灌注液体，其余排出体外。术后的第2天、第4天时在静脉麻醉下再次进行灌注，一共进行3次。

1.3 观察指标

①治疗4周后，对两组患者的临床疗效进行评价。完全缓解（CR）：腹腔积液完全消失，且持续时间超过4周；部分缓解（PR）：腹腔积液减少50%以上，且持续时间超过4周；稳定（NC）：腹腔积液减少低于50%或增加低于25%；进展（PD）：腹腔积液增加超过25%。临床总有效率=（CR+PR）例数/总例数×100%[12]。②治疗4周后，采用卡氏功能状态（Karnofsky performance status，KPS）评分[11]对患者的生活质量进行评价，满分为100分，得分越高则表示生活质量越好。改善：经过治疗后KPS评分增加10分或以上；无效：经过治疗后，KPS评分增加小于10分或评分下降。③治疗4周后，观察并比较两组患者在治疗过程中或治疗后出现的不良反应。

1.4 统计学方法

采用SPSS 20.0统计软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以例数及率（%）表示，组间比较采用χ2检验；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效的比较

观察组患者临床总有效率为81.82%（36/44），高于对照组的52.94%（18/34），差异有统计学意义（χ2=5.615，P＜0.05）。（表1）

表1 两组患者的临床疗效[n（%）]

2.2 KPS 评分的比较

经过治疗后，观察组患者的KPS评分改善率为56.82%（25/44），高于对照组的26.47%（9/34），差异有统计学意义（χ2=4.013，P＜0.05）。

2.3 不良反应发生情况的比较

在治疗过程中和治疗后，观察组患者不良反应总发生率为40.91%（18/44），低于对照组的67.65%（23/34），差异有统计学意义（χ2=4.218，P＜0.05）。（表2）

表2 两组患者的不良反应发生情况[n（%）]

3 讨论

恶性腹腔积液是晚期结肠癌严重的并发症之一[13]，不仅会使治疗难度加大[14]，而且还会威胁到患者的生命安全，其发生机制为：肿瘤浸润后引起炎性反应，增加了毛细血管的通透性，从而使组织液外渗；血管被癌栓堵塞，从而影响组织液回流；肿瘤会消耗机体营养，引起低蛋白血症，组织液回流受阻[15]。目前对于恶性腹腔积液的处理，临床中治疗一般采取抗菌肽[16]、浓缩腹腔积液回输[17]、利尿治疗、反复抽液[18]等方法，但临床疗效不是很理想，还会造成患者心理上的压力。有研究表明，腹腔热灌注有直接杀伤肿瘤细胞的能力，并且当其与抗癌药物同用时，可以将腹腔游离肿瘤细胞杀死，并清除转移病灶，提高患者的生活质量[19-20]。安罗替尼是新一代靶向抗癌药物，克服了传统化疗药物特异性差、不良反应大等问题，有较好的临床疗效[21]。因此本研究采用腹腔热灌注化疗联合安罗替尼治疗结直肠癌合并恶性腹腔积液患者，并观察其临床疗效、生活质量的变化，以及不良反应的发生情况，旨在提高结直肠癌合并恶性腹腔积液患者的生活质量。

本研究结果显示，观察组的临床有效率（81.82%）高于对照组（52.94%），该结果表明腹腔热灌注化疗联合安罗替尼治疗结直肠癌合并恶性腹腔积液患者，能够显著提高临床有效率，分析其原因：腹腔内给药能够显著提高药物浓度，并且腹膜吸收较慢，能够延长药物与肿瘤细胞的作用时间，使局部细胞毒作用增强；同时高浓度的药物经过多个系统进入血浆后，药物浓度仍能维持静脉给药水平，作用于全身；热灌注化疗能够促进化疗药物作用于肿瘤细胞，首先高温能够增强肿瘤细胞膜的流动性，使通透性增加，药物能顺利进入肿瘤细胞内，发挥作用，同时杀灭处于静息状态的肿瘤细胞等[22]。武洋[23]采用腹腔热灌注化疗联合其他药物治疗癌症合并恶性腹腔积液患者，结果显示采用腹腔热灌注化疗的观察组临床疗效（70.00%）显著优于直接用药的对照组（61.50%），因此采用腹腔热灌注化疗能够显著提高患者的临床疗效，与本研究结果一致。

在本研究结果中，治疗后的观察组患者的KPS评分改善率为56.82%，高于对照组的26.47%，该结果表明经过治疗后观察组患者的生活质量要优于对照组，因此采用腹腔热灌注化疗联合安罗替尼治疗结直肠癌合并恶性腹腔积液患者，能够有效提升患者的生活质量。目前对于肿瘤引起恶性腹腔积液的具体原因还不完全清楚，且尚未研究出临床疗效很好的治疗方法，如今对于该类患者治疗的主要目标是减轻患者痛苦，提高生活质量，而本研究采取腹腔热灌注化疗联合安罗替尼治疗后，患者的生活质量明显得到改善，因此该方法适用于结直肠癌合并恶性腹腔积液患者的临床治疗。

在本研究中，观察组患者在治疗过程中以及治疗后不良反应总发生率（40.91%）低于对照组（67.65%），表明采用腹腔热灌注化疗联合安罗替尼治疗的不良反应较少。且观察组18例不良反应中有17例为发热症状，该反应属于正常现象，且均在可控制范围内，其主要原因是：腹腔热灌注化疗过程中会使机体温度升高，从而使疗效更佳。因此采用腹腔热灌注化疗联合安罗替尼治疗结直肠癌合并恶性腹腔积液患者的不良反应较少，安全性较高。

综上所述，采用腹腔热灌注化疗联合安罗替尼治疗结直肠癌合并恶性腹腔积液患者，能够显著提高临床疗效和患者的生活质量，并且不良反应发生率低，安全性高，值得临床参考。