基于数据挖掘的中药复方外治专利用药规律分析

彭孟凡 刘保松 苗明三

摘要  目的：探讨中药复方外治专利用药规律，为临床外治用药提供指导。方法：以国家知识产权局专利检索及分析系统作为数据信息来源，以中药和外治为主题词，搜索2010年9月1日至2018年9月1号专利文献，收集专利记载的外用方剂，建立数据库。使用Excel 2013、SPSS Modeler14.1、SPSS 19.0统计软件对纳入的专利进行年申请趋势、疾病种类、中药剂型的分析，并对专利中涉及的中药进行用药规律分析。结果：纳入符合标准的专利180项，涉及疾病99种，前3种分别是痔疮、关节炎和白癜风;剂型23种，前3种分别是贴膏、洗剂和散剂;108项专利涉及的外治复方包含中药607味，607味中藥的功效分类中，以活血化瘀药、清热药、补虚药最多;药性药味中，药味以辛、苦、甘最多，药性以温、寒、平最多;归经分类中，以肝、心、脾经最多。关联规则分析中发现关联强度最高的药对组合为5种，因子分析提取8个公因子。结论：中药复方外治申请的专利中，以活血化瘀药为主，该结果与关联规则和因子分析结果一致;频率≥8次的44味中药内，有11个收录于15版《中华人民共和国药典》中，具有一定的临床指导意义。

关键词  中药;外治专利;疾病种类;功效;因子分析;关联规则;用药规律;特点分析

Regulation Analysis of Compound Chinese Medicine Patent for External Treatment Based on Data Mining

PENG Mengfan，LIU Baosong，MIAO Mingsan

（Henan University of Traditional Chinese Medicine，Zhengzhou 450046，China）

Abstract Objective： To explore the regulation of compound Chinese medicine patent for external treatment，and to provide guidance for clinical external medicine. Methods： Using the patent search and analysis system of the State Intellectual Property Office as the source of data information，using traditional Chinese medicine and external treatment as the subject words，searching for patent documents from September 1，2010 to September 1，2018 to collect external prescriptions for patent records，we built database.Using Excel 2013，SPSS Modeler 14.1，SPSS Statistics 19.0 statistical software to analyze the annual application trends，disease types，and traditional Chinese medicine types of the included patents，we analyzed the regularity of Traditional Chinese medicines involved in the patents. Results： A total of 180 patents that met the standard were included，involving 99 kinds of diseases.The top 3 were hemorrhoids，arthritis and vitiligo; There were 23 types of dosage forms，the top 3 were plasters，lotions and powders; a total of 108 patents involved external treatment compound containing 607 flavors of traditional Chinese medicine.Among the categories of efficacy of 607 traditional Chinese medicines，blood-activating and stasis-relieving medicines，heat-clearing medicines and tonic-deficiency medicines were the most; Among the drug properties and tastes，the pungent，bitter and sweet tastes are the most.Drug properties were mostly warm，cold and calm.Channel tropism were mostly the liver，the heart and the spleen.In the association rule analysis，it was found that there were 5 drug pair combinations with the highest association strength，and factor analysis extracted 8 common factors. Conclusion： Among the compound Chinese medicine patent applied for external treatment，most are to promote blood circulation and remove blood stasis，and the results are consistent with the association rules and factor analysis results; among 44 tradtional Chinese medicines with frequency ≥ 8 times，11 of them are included in the 15th edition of the Chinese Pharmacopoeia，and has certain clinical guidance significance.

Keywords  Tradtional Chinese medicine; External treatment patent; Disease types; Efficacy; Factor analysis; Association rules; Medication rule; Characteristics analysis

中图分类号：R289.5;R289.6 文献标识码：A  doi： 10.3969/j.issn.1673-7202.2020.14.003

随着经济的快速发展，国民生活方式的改变，各种疾病的发病率逐渐攀升。为了更快、更好地控制疾病、治愈患者，用药的种类随之增多。但不同药物之间（中药之间、西药之间以及中西药之间）的联合应用，具有诱发药源性疾病的风险。据统计药源性疾病的致死性仅次于心脏病、慢性肺病、癌症和脑卒中，是威胁人类健康的重要因素[1]。以人为本的治疗思想，在药源性疾病高发的今天格外重要[2]。中药外治具有悠久的治疗历史，是目前所知起源最早的治疗疾病方法，因其不良反应小、应用方便、疗效确切等，在历史及现代的疾病治疗中占据重要地位[3]。方剂应用是中医用药的特色和优势所在，依据不同的分型选择相应的药物治疗。中药外治疾病多样，中药外治疾病的专利申请可在一定程度上反映中药外治的发展现状以及医者对中药外用的重视程度。然而，中医的辨证论治导致临床用药组合多样和临床用药数据信息量较大，不便于优先选择公认效优的药物进行治疗。因此，有必要运用现代统计技术对确切疗效的外用方剂进行分析，总结临床用药规律，以促进公认药物的优先选择。

1 资料与方法

1.1 专利来源

以国家知识产权局专利检索及分析系统作为数据信息来源，在“高级检索”中以“中药”和“外治”为主题进行检索，设定时间范围为2010年9月1日至2018年9月1号（以专利申请日记）。

1.2 纳入标准

以中药外治为治疗手段的中药复方专利。

1.3 排除标准 排除中西药联合用药专利，排除外治和内服联合用药专利，排除仅有单味中药或中药提取物用药专利，排除保养保健类或预防性用药等专利。

1.4 方法

1.4.1 数据库的建立 将筛选出的180项专利涉及到的全部中药输入Excel 2013，建立中药数据库。数据库的组成为，中药名称、性味归经、功效分类。

1.4.2 数据处理 药物名称、分类、性味归经等均参照《中华人民共和国药典》2015年版[4]和中药学[5]进行规范，将具有不同名称的中药进行统一处理，如“山萸肉”统一为“山茱萸”“川断”统一为“续断”“丹皮”统一为“牡丹皮”等。如一味中药有多个性味归经，则分别统计入内。中药炮制前后，性味、功效等会发生一系列改变，分别统计。

1.5 统计学方法 采用Excel 2013软件建立数据库，对数据库中的中药进行分类排序，使用SPSS Modeler14.1和SPSS 19.0统计软件进行数据处理和网络化展示。

2 结果

2.1 专利申请趋势

2010年9月1日至2018年9月1号共有专利546项，符合标准的共180项。对纳入符合标准的180项专利进行申请年限的分析结果表明：2010—2014年，专利申请呈上升趋势，2014—2018年期间，虽2016年有回升趋势，但总体呈下降趋势。2014年、2013年和2015年申请中药复方外治专利申请数居前3位，分别为30项、28项和25项。见图1。

2.2 主要用于外治的疾病

对纳入符合标准的180项专利所涉及的疾病进行统计分析，结果表明180项专利共涉及99种疾病的中药外用治疗。其中，频数>3的疾病有10种，累积频数55次。见图2。在频数>3的10种外治疾病中，前3位分别是痔疮（15，27.27%）、关节炎（7，12.73%）和白癜风（5，9.09%），癌痛、痤疮、感冒、高血压、咳喘、湿疹和痛风频数均为4，占比7.27%。

2.3 外用中药剂型分析

将纳入标准的180项专利中用到的剂型进行统计分析，共得到23种剂型。剂型使用频数>3的共9种，9种剂型累积频数为176次。见图3。剂型以直接在病痛部位进行贴敷的贴膏剂使用次数最多，累积使用频率97次，占比55.11%;洗剂次之，累积使用频率27次，占比15.34%;其次为散剂，累积使用频率9次，占比5.11%。

2.4 復方专利中单味中药应用分析

将纳入标准的180项专利中涉及到的中药依次录入Excel 2013建立数据库，统计共得出607味中药，累积频率1 630次。最高频次为23，最低频次为1。在607味中药中，频率≥8次的中药44味，累积频率553次;频数为6的43味，累积频率135次;频率≤5次的中药520味，累积频率832次。在使用频数≥8的44味中药中，使用最高的前五位分别是红花（23，5%）、甘草（23，5%）、当归（23，5%）、冰片（22，4.78%）、黄柏（17，3.70%）和白芷（17，3.70%）。在607味中药内，频数≥8的中药详情见表1。

2.5 复方专利中单味中药功效和归经分析

将纳入标准的180项专利文献所涉及的频数≥8的44味外用中药参考《中药学》进行功效和归经分类规范。频数≥8的44味中药涵盖了15种功效分类，累积频率553次。在15种功效中，频数较高的前5类依次是活血化瘀药（108次，19.53%）、清热药（100次，18.08%）、补虚药（67次，12.12%）、解表药（66次，11.93%）和祛风湿药（60次，10.85%）;频数≥8的44味中药具有11种不同的归经，累积频率1 626次。在11种归经中，频数较高的前5类分别是肝（322次，19.80%）、心（287次，17.65%）、脾（253次，15.56%）、肺（216次，13.28%）和胃（146次，8.98%）。44味中药的功效和归经归类以及频数统计见图4。

2.6 复方专利中单味中药四气五味统计分析

将纳入标准的180项专利文献所涉及的频数≥8的44味外用中药参考《中药学》进行功四气五味分类规范。统计得出：频数≥8的44味中药性味分别涉及辛、酸、甘、苦、咸、涩和寒、热、温、平，性味累积频率分别为544次和797次。统计结果表明，180项专利涉及的外用中药，没有凉性中药的出现。在性味统计中，频数较高的前3类依次是温（278次，51.10%）、寒（166次，30.51%）、平（76次，13.97%）和辛（315次，39.52%）、苦（248次，31.12%）、甘（185次，23.21%）。44味中药的性味以及频数统计见图5。

2.7 高频药物关联规则分析

使用SPSS Modeler14.1统计软件对高频药物（使用频数≥13）进行关联规则分析[6-7]，建立“数据源→类型→网络”的关联规则数据流。使用Apriori建模，进一步挖掘不同中药之间的配伍关系，设定支持度为7%，置信度为45%，最大前项数为5，提升≥1等条件挖掘出常用方剂中的潜在药物组合，共计得到核心药对6种。所得6种药对的提升度都大于1，表明这些药物组合在统计学上均有意义。6个核心药对的统计结果见表2，高频药物（使用频数≥13）关联“网络化展示”见图6。

2.8 高频药物因子分析

使用SPSS 19.0统计软件对高频药物（使用频数≥13）进行因子分析[8-10]。在统计前完成KMO和Bartlett的球形度检验，KMO值为0.52>0.5，Bartlett的球形度检验的χ2值为579.117（自由度为153）显著（ P <0.001），统计结果表明数据具有较好的线性关系，可进行因子分析。选取最大方差法旋转，提取得到8个公因子，累积方差贡献率65.350%。把药物归入其贡献值最高的公因子内，具体统计结果见表3和表4，因子分析成分图见图7。

3 讨论

随着医学技术的进步，药品更新换代的速度逐渐加快，药源性疾病的发生日益引起人们的关注。中药外治有利于降低药源性疾病的发生，既可避免首过效应造成的药物浪费，也可消除对胃肠道的刺激。对申请专利保护的外用中药复方进行统计和规律分析，有助于中药外用的推广和部分疗效确切外用药物的选择。在统计得出的频率≥8次的44味中药内，冰片、黄柏、细辛、防风、苦参、大黄、五倍子、马钱子、三七、马齿苋和花椒均收录于15版《中华人民共和国药典》[4]，占比25%。《中华人民共和国药典》具有法定技术标准和强制执行的属性，对中药临床外用指导具有重要意义，专利中含有的中药与药典具有一定的重合度，表明临床中药外用的合理性。180项中药复方外治相关专利涉及疾病以痔疮、关节炎、癌痛等居多，而中医认为湿热风毒迫肠、气血瘀于魄门是痔疮发病的病机[11]、痰浊瘀血是关节炎发病的病机[12]、血瘀痰结和邪毒壅塞是癌痛发生的病机[13]等。而功效分类统计表明活血化瘀药和清热药使用最多，药物功效的统计与疾病的统计相统一，符合中医对疾病病因病机的认识，具有临床应用的现实可行性。

关联规则结果和因子分析表明：在多种功效分类中，活血化瘀药和清热药在中药外用中存在巨大的发展潜能;“外科之病最重外治”，对于皮肤科疾病，如痔疮（因湿热风毒迫肠，气血瘀于魄门日久而致病）[11]、白癜风（病变部位归属脉络，脉络滞塞不通为发病的关键环节，并与血瘀、气滞、痰浊、外邪有关）[14]、痤疮（病理基础为风热、肺热、血热等，导致血瘀、湿阻、热郁、痰阻等，致邪气不得泄，外发为痤疮）[15]等，治疗当以活血化瘀、清热解毒为主;对于非皮肤浅表性疾病，尤其是跌打损伤、骨折、软组织损伤、肩关节周围炎等疾病多以肿胀、皮肤发绀、瘀斑、血流不畅为临床表现，治疗当以活血通络、散瘀止痛为主，故临床多采用活血化瘀中药外用治疗[16-18]。可见统计所得功效分类与中医临床对相关疾病的认识相符，基于此，在治疗相关疾病中，可尽量减少药物的种类，优先选择与病因病机项适应的单味中药、药对等进行外用治疗，并重视活血化瘀药和清热药在疾病外治中的应用，以提高疗效，降低药源性疾病的发生率。

生活节奏的加快、工作压力的剧增、饮食结构的改变、生活方式的转变等导致各种各样的疾病发生率逐年递增，严重威胁着广大患者的身心健康。我国中医药发展历史悠久，在对各种疾病的认识及治疗中积累了行之有效的經验及药物配伍规律。在药源性疾病高发的今天，各种现代科学技术的支持进一步推动了中药外治疾病的发展。因此，对外用治疗疾病的复方中药进行分析，对中医药理论指导下的中药用药规律进行客观验证，不仅促进中药外治疾病专利申请的健康发展，又可发现共性并提出创新，最终反馈给临床，指导临床用药，服务患者，为临床合理用药提供参考依据。

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（2019-04-03收稿 责任编辑：杨觉雄）

基金项目：国家国际合作基地项目（2016-65）;河南省产学研项目（182107000029）作者简介：彭孟凡（1992.02—），女，硕士研究生在读，研究方向：中药药理实验研究，E-mail：pengmengfanfan@163.com通信作者：苗明三（1965.03—），男，博士，教授，博士研究生导师，研究方向：中药药理研究，E-mail：miaomingsan@163.com