冠心病病人血浆白细胞介素21表达及其临床意义

袁明杰，肖 唯

冠心病是一种常见的、多发的心血管疾病，严重的可发生急性心肌梗死甚至猝死。虽然目前胸痛中心的建立和急诊介入治疗挽救了部分急危重病人，但冠心病的整体发病率并没有明显下降。这与冠心病病人缺乏特异的生化检测指标有一定关系。炎症细胞和促炎细胞因子既存在于冠心病早期病变和晚期病变阶段，也存在于斑块破裂和血栓形成阶段。然而，抗炎细胞因子并不能与促炎细胞因子的增加相匹配。因此，抗炎细胞因子和促炎细胞因子的失衡会导致动脉粥样硬化、斑块不稳定和随后的急性冠脉综合征(包括不稳定型心绞痛和急性心肌梗死)的进展[1-2]。白细胞介素21(interleukin-21，IL-21)是最近发现的依赖CD132的细胞因子，主要由活化的T淋巴细胞产生，尤其是炎症的Th17亚群。IL-21对B细胞、T细胞、自然杀伤细胞(NK)和树突状细胞等多种造血细胞的增殖、成熟和功能有调节作用。有研究表明IL-21及其受体在外周动脉疾病病人中表达异常[3]，且动物实验表明IL-21可以促进血管生成[4]。冠心病是一种慢性炎症性疾病，冠状动脉慢性闭塞往往存在侧支血管形成[5]。本研究拟探讨血浆IL-21水平在冠心病病人的表达情况。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2016 年 11月—2017年 10月我院收治的冠心病病人131 例作为冠心病组，病人血管狭窄程度>50%；同期冠状动脉造影未见明显狭窄病变者30 例为对照组。记录所有病人基本信息及常规检查结果。排除标准：曾接受冠状动脉介入治疗、冠状动脉旁路移植术病人；存在严重的肝肾疾病、感染、肿瘤、血液系统疾病、脑血管疾病、先天性心脏病及瓣膜性心脏病病人。

1.2 冠心病诊断标准 按照世界卫生组织(WHO)诊断标准将其分为稳定型心绞痛组、不稳定型心绞痛组、心肌梗死组。通过Judkins法行冠状动脉造影证实至少有1支冠状动脉直径狭窄≥50%，并由此确定冠状动脉病变支数，冠状动脉病变支数按前降支、回旋支、右冠状动脉受累情况分为单支、双支和三支病变，其中对角支、钝缘支、后降支等分支血管归于主支统计，但当病变累及左主干时，计算病变支数时视为同时累及前降支和回旋支两支。根据冠状动脉病变支数分为单支病变组、双支病变组、三支病变组。

1.3 IL-21测定 采集各组受试者空腹肘静脉血6 mL，室温放置1 h，2 500 r/min离心15 min，分离血清，-80 ℃冰箱保存。采用双抗体夹心酶联免疫吸附法(ELISA)测定IL-21水平。严格按照试剂盒说明书操作，每个样本和标准品均设3个复孔。IL-21 ELISA试剂盒购自北京晶美生物工程有限公司。

2 结 果

2.1 冠心病组与对照组基线资料比较 两组性别、吸烟、合并高血压及糖尿病等比较差异无统计学意义(P>0.05)，但冠心病组年龄大于对照组(P<0.01)。详见表1。

表1 冠心病组与对照组基线资料比较

2.2 不同类型冠心病病人与对照组血浆IL-21水平比较 与对照组相比，稳定型心绞痛组、不稳定型心绞痛组、心肌梗死组血浆IL-21水平均明显升高(P<0.01)；与稳定型心绞痛组比较，不稳定型心绞痛组、心肌梗死组血浆IL-21明显升高(P<0.01)；与不稳定型心绞痛组比较，心肌梗死组血浆IL-21明显升高(P<0.01)。由此可见，冠心病病人临床表现越不稳定，其血浆IL-21水平亦随之升高。详见表2。

表2 不同类型冠心病病人与对照组血浆IL-21水平比较(±s) 单位：pg/mL

②P<0.01；与不稳定型心绞痛组比较，③P<0.01。

2.3 冠心病不同冠状动脉病变支数病人IL-21水平比较 与单支病变组比较，双支病变组及三支病变组血浆IL-21水平均明显增加(P<0.01)；三支病变组IL-21水平也较双支病变组升高，但差异无统计学意义(P>0.05)。详见表3。

表3 冠心病不同冠状动脉病变支数病人血浆IL-21比较(±s) 单位：pg/mL

3 讨 论

在我国，冠心病的发病率有逐年升高趋势。冠心病所引起的缺血症状，目前主要采用血管介入和外科搭桥的方式重建血运[6]。然而，这两种血运重建方法有其局限性，部分病人也不能耐受。目前治疗冠心病的药物包括抗血小板、强化降脂等，但目前尚没有一种药物能直接促进新生血管形成或侧支动脉循环的建立[7]。更为重要的是，常规检查不能发现早期冠心病病人，寻找理想的生物标记物，进行早期预警和危险分层，对于冠心病的防治具有重要意义。

IL-21及其受体在2000年由Warren Leonard 发现，两者特异性的结合可激活IL-21受体(IL-21R )信号通路，主要功能是通过增加免疫球蛋白IgG1 的合成来调节体内免疫系统[8]。在动物模型研究中发现，IL-21激活IL-21R可提高人脐静脉内皮细胞在无血清低氧环境中的存活率和血管生成能力，并减少细胞凋亡；同时IL-21R 在缺血条件下促血管生成作用是通过激活STAT3(signal transducer and activator of transcription 3)信号通路介导的[2]。在对外周动脉疾病病人以及健康对照者的肌肉活检组织中发现， IL-21R 在缺血肌肉的内皮细胞中表达升高，进一步研究发现，外周动脉疾病病人血浆IL-21水平较健康对照者升高[9]。IL-21具有调节免疫反应的功能，IL-21与各种炎症和自身免疫性疾病有关，如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、克罗恩病和神经自身免疫性疾病[10-12]。然而，对IL-21和冠心病的研究仍然非常有限。既往有学者分析IL-21与心肌梗死及心脏重构的关系，并认为IL-21可能是急性心肌梗死后心功能不全的一个独立预测指标[13]。本研究发现，冠心病组血浆IL-21水平较对照组明显增加，且心肌梗死组和多支病变组病人血浆IL-21增加更明显。急性冠脉综合征病人往往伴有炎症反应，另外，对于多支血管病变甚至慢性闭塞病变病人，IL-21的增加可能会促进侧支血管形成，因此，推测IL-21水平的增加可能是机体代偿的结果。然而本研究结果进一步证实IL-21与冠心病严重程度的相关性。IL-21与冠心病相关性的具体机制目前还不清楚，有学者通过动物实验证实IL-21通过调节中性粒细胞浸润促进心肌缺血再灌注损伤[14]。

本研究发现IL-21在冠心病病人中的异常表达，有望为冠心病的治疗提供新方向，并为发掘冠心病的预测指标提供理论依据。