灯盏花素防治老年病人经皮冠状动脉介入术后谵妄的临床研究

陈友权，倪淑媛

经皮冠状动脉介入(percutaneous coronary intervention，PCI)术后谵妄是指急性心肌梗死病人于PCI围术期被隔离于心脏重症监护室接受治疗，因各方应激因素刺激而产生的急性精神异常，临床表现为觉醒及认知功能障碍，通常在数小时到数天内发生，是PCI术后常见并发症之一。随着PCI术的推广和普及，术后谵妄病人日渐增加，PCI术后谵妄不仅延长了总住院时间，而且增加了医疗成本，并与术后死亡率增加密切相关[1]，日益受到重视。目前国内外已对PCI术后谵妄开展部分研究，有研究指出术后谵妄与脑血管病史、心房颤动病史、精神疾病史及镇静、镇痛药物的应用相关，其机制可能是脑供血不足、神经元代谢紊乱及突触间隙毒性作用导致[2]。本研究观察灯盏花素对PCI术后病人认知功能、谵妄评分、血清神经元特异性烯醇化酶(NSE)、S-100β蛋白、乙酰胆碱酯酶(AchE)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)、超氧化物歧化酶(SOD)以及丙二醛(MDA)的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 前瞻性、连续性纳入广州医科大学附属第三医院于2017年4月1日—2017年10月31日收治的行择期PCI术病人90例为研究对象。纳入标准：①年龄>65岁；②术前无支气管哮喘、机械性肠梗阻、癫痫、心绞痛及心动过缓；③无精神病病史；④无服用抗精神病药、镇静药、麻醉性镇静药史；⑤无酗酒史。排除标准：①术中发生器官功能衰竭需抢救病人；②术后1周仍有严重精神状态改变，并且CT检查提示大脑有明显器质性改变病人。本队列研究符合《赫尔辛基宣言》中国临床试验研究的相关法规，所有研究对象均由病人或授权家属签署知情同意书，获取知情同意书的过程均符合临床试验研究的质量管理规范要求。将90例病人按随机数字表法分为对照组、灯盏花素A组及灯盏花素B组，各30例，3组一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，详见表1。

表1 3组一般资料比较

1.2 方法 对照组给予西医常规治疗，包括口服阿司匹林肠溶片(每次100 mg，每日1次)、硫酸氢氯吡格雷片(每次75 mg，每日1次)抗血小板聚集，阿托伐他汀钙片(每次20 mg，每日1次)调脂稳斑，托拉塞米片(每次5 mg，每日1次)、螺内酯片(每次20 mg，每日1次)利尿，贝那普利片(每次5 mg，每日1次)抑制左室重构，酒石酸美托洛尔片(每次12.5 mg，每日2次)控制心室率。灯盏花素A组在对照组基础上给予灯盏花素注射液(神威药业集团有限公司生产，国药准字Z13020778)10 mg，加入5%葡萄糖注射液250 mL静脉输注，每日1次，术前1～2 d维持，疗程为3 d。灯盏花素B组在对照组基础上给予灯盏花素注射液(神威药业集团有限公司生产，国药准字Z13020778)20 mg，加入5%葡萄糖注射液250 mL静脉输注，每日1次，术前1～2 d维持，疗程为3 d。

1.3 观察指标 ①采用谵妄评定方法中文修订版(CAM-CR)测定病人术前及术后3 d评分(≥22分诊断为谵妄)；②检测3组治疗前后血清AchE、MDA、SOD、GSH-Px、NSE、S-100β蛋白水平。

2 结 果

2.1 3组治疗前后CAM-CR评分比较 治疗后，对照组4例出现谵妄，灯盏花素A组2例出现谵妄，灯盏花素B组1例出现谵妄。治疗后灯盏花素A组、灯盏花素B组CAM-CR评分低于对照组，但差异无统计学意义(P>0.05)。详见表2。

表2 3组治疗前后CAM-CR评分比较(±s) 单位：分

2.2 3组治疗前后NSE、S-100β蛋白、AchE水平比较 对照组治疗后血清NSE、S-100β蛋白均较治疗前明显升高，差异均有统计学意义(P<0.05)；灯盏花素A组、灯盏花素B组治疗后NSE、S-100β水平均低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；灯盏花素A组、灯盏花素B组治疗后AchE水平均较治疗前升高(P<0.05)，血清NSE、S-100β蛋白治疗前后比较差异无统计学意义(P>0.05)。详见表3。

表3 3组治疗前后NSE、S-100β蛋白、AchE水平比较(±s)

2.3 3组治疗前后MDA、SOD、GSH-Px水平比较 对照组治疗后MDA水平较治疗前明显升高，差异有统计学意义(P<0.05)；灯盏花素A组、灯盏花素B组治疗后MDA水平均低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；灯盏花素A组、灯盏花素B组治疗后SOD、GSH-Px水平均高于对照组，且灯盏花素B组治疗后SOD、GSH-Px水平均高于灯盏花素A组，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表4。

表4 3组治疗前后MDA、SOD、GSH-Px水平(±s)

3 讨 论

谵妄是一种以认知障碍及意识障碍为主要特征的疾病状态，其中术后谵妄是老年人常见的术后并发症之一，往往多见于腹部手术、髋关节手术等外科手术，其发病率报道不一，为5%～50%，往往与术中麻醉药物使用、手术创伤应激相关[3-5]。近年来，心脏介入手术相关的术后谵妄也陆续被报道，其病因主要包括既往脑卒中、合并心脏骤停或接受心肺复苏、手术耗时、术后入睡困难及外源性噪声刺激等[6-7]，具体机制可能与脑供血不足、神经元代谢紊乱、突触间隙毒性作用、受体失调以及血脑屏障受损相关[2]。

NSE是参与糖酵解途径的烯醇化酶中的一种，在脑组织细胞的活性最高；S-100β蛋白是一种钙离子结合酸性蛋白，又称为脑特异性蛋白，主要见于星形胶质细胞及雪旺细胞，一般情况不能通过血脑屏障。当脑组织发生缺血缺氧导致神经细胞受损时，血脑屏障通透性增加，NSE及S-100β蛋白可释放进入脑脊液，进而释放进入血液循环[8]。因此，两者均是反映神经元坏死的客观指标。血清AchE主要的生理功能是快速水解神经传递介质乙酰胆碱(Ach)，中止胆碱能突触中的脉冲传递，直接参与神经功能调节、肌肉运动、思维、记忆等生理功能，其活力变化可间接反映Ach的代谢情况。谵妄病人炎症水平活跃与AchE活性降低相关，术后炎症反应可能通过破坏血脑屏障导致谵妄的发生[9]。MDA是脂质过氧化的代谢产物，是造成细胞膜损伤的物质基础，其含量可反映体内脂质过氧化的程度，并间接反映氧自由基对细胞的损伤程度[10]。而GSH-Px、SOD均是体内重要的抗氧化酶，可终止自由基引起的脂质过氧化反应，进而保护脑组织和神经系统[11-13]。

PCI术后谵妄病因众多，诊断过程较繁杂，因此，在临床上常存在误诊、漏诊的情况，且其机制不明，临床鲜有安全有效的治疗及管理策略。由于药物治疗的副作用较明显，缺乏强有力依据支撑，目前针对术后谵妄的治疗主要是多方面干预谵妄的危险因素，加强护理及康复治疗。近年来，中西医治疗在术后调护方面卓有成效，逐渐得到临床医生的肯定。灯盏花素作为一种治疗心脑血管疾病的常用药物，主要成分包括灯盏花素、羟基黄芩素及其衍生物，具有活血化瘀、通经活络的功效。此外，灯盏花素注射液能够抗炎、抗氧化应激、减轻炎性因子及氧自由基对心肌的毒性损伤，临床上发现其亦能显著改善急性心肌梗死后心力衰竭病人的心功能状态，抑制左室重构，提高运动耐量及生活质量[14]。

本研究结果显示，灯盏花素A组、灯盏花素B组治疗后谵妄评分较对照组下降，血清AchE水平较对照组明显升高，NSE及S-100β蛋白水平较对照组下降，提示灯盏花素治疗能有效预防并改善PCI术后病人的谵妄情况，此外，灯盏花素A组、灯盏花素B组治疗后血清GSH-Px、SOD水平较对照组升高，且随着剂量增加下降幅度加大，而MDA水平较对照组下降，提示灯盏花素可能通过拮抗氧化应激，减少血管损伤，抑制炎症反应，保护血脑屏障等机制预防并改善术后谵妄情况。

本研究存在以下不足：样本量较小，尤其是术后谵妄病人例数较少，结果存在一定偏倚；术后谵妄病人往往实际临床情况复杂，干扰因素众多，本研究纳入对象局限，研究结果应用于指导临床时应谨慎。