TACE联合冷冻消融治疗肝癌合并破裂出血的临床分析

蔡豹　吴轩　王东红　傅会亮　何长雨

【摘要】 目的：分析TACE聯合冷冻消融治疗肝癌合并破裂出血的效果、安全性及预后。方法：回顾性分析2009年1月-2016年12月东莞康华医院收治的103例原发性肝癌破裂出血患者的临床资料，资料完整且符合研究条件的患者共81例，其中TACE联合冷冻消融35例，单纯TACE 46例。分析两组的疗效、影响患者生存期预后的因素、不良反应。结果：（1）近期疗效：研究组首次治疗的客观有效率、疾病控制率均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。（2）远期疗效：中位随访时间为5个月，范围是1～84个月，死亡71例，存活10例。研究组和对照组的中位生存时间分别为12个月和3个月;研究组6、12、24个月的总生存率分别为74.1%、46.2%、26.4%，与对照组的28.9%、14.4%、7.2%比较，差异有统计学意义（P<0.05）。（3）单因素分析显示，ECOG评分、Child-Pugh分级、肿瘤数量、门静脉癌栓、远处转移、甲胎蛋白、治疗方法与预后相关，是肝癌破裂出血患者预后的影响因素（P<0.05）。（4）多因素分析显示，肿瘤非单发、门静脉癌栓、远处转移为影响预后的危险因素，TACE联合冷冻消融为保护因素（P<0.05）。（5）两组首次治疗的不良反应均属于轻度，可控制，无严重不良反应以及围手术期死亡病例发生，且两组的不良反应发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。结论：TACE联合冷冻消融治疗肝癌合并破裂出血临床效果显著，生存期长，严重不良反应发生率低，是一种安全、有效的治疗方案。

【关键词】 原发性肝癌 破裂出血 TACE 冷冻消融

[Abstract] Objective： To analyze the safety and prognosis of TACE combined with cryoablation in the treatment of hepatocellular carcinoma complicated with rupture and hemorrhage. Method： The clinical data of 103 patients with primary liver cancer rupture and hemorrhage admitted to Dongguan Kanghua Hospital from January 2009 to December 2016 were retrospectively analyzed. A total of 81 patients with complete data and meeting the study conditions were included， including 35 patients with TACE combined with cryoablation and 46 patients with TACE alone. The curative effect， the factors affecting the prognosis of the patients and the adverse reactions of the two groups were analyzed. Result： （1） Short-term efficacy： the objective effective rate and disease control rate of the first treatment in the study group were higher than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. （2） Long-term efficacy： the median follow-up time was 5 months， ranging from 1 to 84 months， with 71 deaths and 10 survivors. The median survival time was 12 months in the study group and 3 months in the control group. The overall survival rates at 6， 12， and 24 months in the study group were 74.1%， 46.2%， and 26.4%， respectively， compared with 28.9%， 14.4%， and 7.2% in the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. （3） Single factor analysis showed， ECOG score， Child-Pugh grading， tumor number， portal vein thrombus， distant metastasis， alpha-fetoprotein， treatment method were correlated with prognosis， and were the influencing factors for prognosis of patients with ruptured and bleeding liver cancer （P<0.05）. （4） Multivariate analysis showed that non-single tumor， portal vein thrombosis and distant metastasis were prognostic risk factors， and TACE combined with cryoablation was protective factor （P<0.05）. （5） The adverse reactions of the first treatment in the two groups were mild and controllable， and no serious adverse reactions or deaths occurred during the perioperative period， there were no statistically significant differences in the incidence of adverse reactions between the two groups （P>0.05）. Conclusion： TACE combined with cryoablation for the treatment of liver cancer with ruptured bleeding has significant clinical benefits， long survival， and low incidence of serious adverse reactions， it is a safe and effective treatment option.

[Key words] Primary liver cancer Rupture bleeding TACE Cryoablation

First-authors address： Dongguan Kanghua Hospital， Dongguan 523080， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.17.001

肝癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，我国每年肝癌新发病例占全球40%以上，在肿瘤致死亡率方面排名第二[1]。肝癌破裂出血是原发性肝癌最严重的并发症之一，往往发生在较大体积的肿瘤，病情凶险，其发生率为10.2%～14.5%[2-3]，若得不到及时救治，死亡率极高，在亚洲约占原发性肝癌死亡原因的10%[4]。肝癌破裂出血的治疗是临床工作中较为棘手的难题。氩氦刀冷冻消融技术是以局部肿瘤靶细胞灭活为目的的治疗方法，是近些年来从传统冷冻治疗发展起来的新的消融技术，因其安全有效、损伤小、痛苦小、恢复快等优点，对不适合外科手术以及TACE治疗有一定限制的肝癌患者提供了一种新的治疗方法。氩氦刀冷冻消融术针对破裂出血后，尤其是体积较大的肝癌患者的临床分析报道不多，基于以上背景，本研究的目的是分析冷冻消融联合TACE治疗肝癌合并破裂出血的效果、影响患者生存期的预后因素和不良反应，拟为患病人群提供合适的治疗方案，以期改善患者预后。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2009年1月-2016年12月东莞康华医院收治的1 258例肝癌患者因肝癌破裂出血103例，对这103例患者进行电话随访及住院病例资料收集，纳入标准：（1）符合原发性肝癌的诊断标准，并且经影像学以及临床诊断为原发性肝癌破裂出血，肿瘤最大直径≥2 cm且≤10 cm;（2）破裂出血诊断明确（包括瘤内出血、瘤周出血、肝包膜下出血、腹腔出血）;（3）有典型的临床症状以及体征表现;（4）仅以单纯TACE，或TACE联合冷冻消融为治疗方案;（5）随访资料完整。排除标准：（1）心肺或肝肾功能衰竭;（2）伴随严重或致命性并发症;（3）在截止日期前首次治疗未达1个月者。资料完整且符合纳入标准的患者共81例，其中男71例，女10例，年龄17～84岁;肿瘤最大径3.2～9.6 cm，中位数5.7 cm。主要症状：右上腹进行性疼痛81例，腹胀56例，恶心呕吐45例，皮肤巩膜黄染23例，消瘦12例，休克8例，上述症状可伴随出现。根据治疗方法不同将患者分为研究组（n=35）和对照组（n=46）。本方案经过本院伦理委员会批准。

1.2 方法 对照组仅采取TACE一种介入方法治疗（不限次数），研究组行TACE+冷冻消融两种介入方法治疗（冷冻消融次数1～2次，中位数1.5次，TACE不限次数）。

1.2.1 TACE （1）穿刺股动脉留置5F血管鞘。（2）选择性插管至腹腔动脉、造影，明确肿瘤部位、大小、数目及供血动脉、动-门脉瘘。（3）超选择性插管至肿瘤供血动脉。（4）化疗栓塞：化疗药物（阿霉素与铂类为主）与碘化油（单次不超过30 mL）制成混悬液栓塞剂，尽量避免栓塞正常肝组织或进入非靶器官。在透视下依据肿瘤区碘油沉积是否浓密、瘤周是否已出现门静脉小分支影为限度，碘油用量通常为5～20 mL。对于肝癌破裂出血的供血动脉，用明胶海绵颗粒、栓塞微球或PVA颗粒强化栓塞，必要时追加栓塞剂，栓塞时应尽量栓塞肿瘤的所有供养血管，使肿瘤去血管化而避免再次出血。（5）再次造影了解栓塞情况，注意勿将肝固有动脉完全闭塞，以免影响再次TACE治疗的通路[5]。

1.2.2 冷冻消融术 在TACE后5～14 d进行。（1）患者一般取仰卧位行CT扫描，必要时增强扫描以确定肿瘤残余部分，制定冷冻消融方案（以TACE后肿瘤栓塞不良区域或肿瘤灶内强化区域为靶点），确定进针体表位置、进针方向、进针深度、预计冷冻针数量。（2）消毒、铺巾，2%利多卡因针局麻穿刺点，切皮，完成消融针穿刺分布。（3）行两个氩氦冷冻循环，第一循环10 min，复温，第二循环5～10 min，再复温，适时CT扫描，把控消融进程，视消融效果决定是否进行第三循环冷冻，手术过程中进针口使用温水手套外敷，预防皮肤冻伤。（4）待消融范围达预期（冷冻冰球覆盖靶区及其周边1 cm），停止冷冻，拔除冷冻针，外敷伤口。

1.3 观察指标与评价标准 （1）疗效评价：首次治疗后1个月采用mRECIST评价近期疗效，参考mRECIST以肿瘤增强显影范围作为判断疗效的标准，完全缓解（CR）：所有可视目标病灶消失，所有目标病灶动脉期增强显影均消失;部分缓解（PR）：基线病灶长径总和缩小≥30%;疾病稳定（SD）：缩小未达PR或增加未到PD;疾病进展（PD）：病灶长径总和增加≥20%或出现新病灶。客观有效=完全缓解+部分缓解，疾病控制=完全缓解+部分缓解+疾病稳定。（2）预后评价：终点为死亡（因本病引起），记录总生存期（OS），记录并分析预后影响因素。（3）安全性评价：观察治疗的不良反应并评价（参考CTCAE v3.0版：1级，轻度不良反应;2级，中度不良反应;3级，重度不良反应;4级，有生命危险或导致残废的不良反应;5级，可导致死亡的不良反应）。（4）出院后采用打电话、短信、微信、E-mail及門诊复查等方式进行随访。随访术后疗效，观察从第1天起，观察指标包括疼痛、休克、感染、发热等指标的变化，术后1个月复查CT平扫+增强，观察对比病情变化，终点为患者死亡或2017年3月31日。

1.4 统计学处理 采用SPSS 19.0软件进行统计学分析。计量资料以（x±s）或M（P25，P75）描述，比较采用t检验或秩和检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。生存期计算采用Kaplan-Meier法分析患者的生存率（数据经检验均呈正态分布），并作log-rank法检验;应用log-rank法筛选预后影响因素，再应用Cox比例风险回归模型确定独立影响因素。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 結果

2.1 两组基线资料比较 两组患者的基线资料对比，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。

2.2 两组近期疗效比较 研究组首次治疗的客观有效率、疾病控制率均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表2。

2.3 两组远期疗效比较 随访截止至2017年3月31日，随访时间1～84个月，中位随访期为5个月，死亡71例，存活10例。研究组和对照组的中位生存期分为12个月和3个月;研究组和对照组6、12、24个月的总生存率分别为74.1%、46.2%、26.4%和28.9%、14.4%、7.2%（P=0.000）。见图1。

2.4 预后的相关因素分析 单因素分析，ECOG评分、Child-Pugh分级、肿瘤数量、门静脉癌栓、远处转移、甲胎蛋白、治疗方法与预后相关，是肝癌破裂出血患者预后的影响因素（P<0.05），见表3。多因素分析显示，肿瘤非单发、门静脉癌栓、远处转移为影响预后的危险因素，TACE联合冷冻消融为保护因素（P<0.05）。见表4和图2～5。

2.5 两组不良反应发生情况比较 两组首次治疗的不良反应均为CTCAE 1～2级，无严重不良反应及围手术期死亡病例发生。对照组无主要不良反应，研究组出现7例胸腔积液，2例皮肤冻伤，经积极处理后均好转。次要不良反应主要有发热（发热最高体温39 ℃，无感染征）、腹痛（腹痛均为上腹部以及肝区，可自行缓解）、腹胀及呕吐（经止呕处理均缓解），5 d内诸症状均消失。两组不良反应发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表5。

3 讨论

冷冻消融可以进行数根甚至十余根消融针的穿刺布控，使得消融的范围扩大，因为是冷消融，术中不管是超声还是CT都可清晰显示消融的边界，可以精准得到理想的消融范围，对肿瘤彻底灭活，故其具有消融范围大、可控性强的特点，而破裂出血后的肝癌往往需要大范围的消融，故冷冻消融在此应用具有优势。理论上TACE与冷冻消融相互作用，首先TACE栓塞剂沉积可以标记病灶、截断肿瘤供血可以最大限度抑制肿瘤生长，也有利于冷冻消融形成冰球，使得出血风险降低;而冷冻消融针对栓塞剂稀疏或欠缺区域的残余肿瘤强化打击，最大限度灭活肿瘤，冷冻可使癌细胞通透性增加，缩小肿瘤体积，减少化疗药物用量，减轻药物不良反应。诸多学者研究，氩氦刀冷冻消融联合TACE对中晚期肝癌的疗效：对于中晚期原发性肝癌，冷冻消融联合TACE治疗能提高患者近期疗效并延长生存期[6-9]。TACE联合冷冻消融治疗中晚期肝癌能提高肿瘤坏死率，降低调节性T细胞比例，改善患者细胞免疫抑制状态，增强机体的抗肿瘤免疫效应[10-12]。本研究中，近期疗效与远期疗效均反映出联合治疗所带来的生存获益。

本研究中，氩氦刀冷冻消融术和TACE治疗肝癌合并破裂出血均有良好的耐受性、安全性，不良反应均在可控范围内，针对两者联合应用，诸多有关的研究均证明TACE联合冷冻消融的安全性以及可行性，相关不良反应并增加，安全性并未降低[13-16]，与本研究结果完全一致。

单因素分析显示，ECOG评分、Child-Pugh分级、肿瘤数量、门静脉癌栓、远处转移、甲胎蛋白、治疗方法与预后相关，是肝癌合并破裂出血患者预后的影响因素（P<0.05）。多因素分析显示，肿瘤非单发、门静脉癌栓、远处转移是影响预后的危险因素，TACE联合冷冻消融为保护因素（P<0.05）。文献[17-21]研究提示，没有绝对吻合一致的预后影响因素，可能与各自病例研究的基线差异或者病例纳入标准不一样有关，但对比本研究，肿瘤非单发、门静脉癌栓、远处转移是影响预后的危险因素与别的学者研究基本一致。

肝癌合并破裂出血的预后受多种因素影响，TACE联合冷冻消融治疗临床获益显著，生存期长，严重不良反应发生率低，是一种安全、有效的治疗方案。

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（收稿日期：2020-04-09） （本文编辑：张爽）