7,8-二甲氧基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂卓盐酸盐的简便合成

2020-07-22张永霞郑银平靳清贤张洪培

合成化学 2020年7期

张永霞,郑银平,靳清贤*,张洪培

(1.河南交通职业技术学院公共基础教学部，河南郑州 450005；2.郑州轻工业大学材料与化学工程学院，河南郑州 450001；3.郑州衍生生物科技有限公司，河南郑州 450001)

苯并氮杂卓盐酸盐类化合物具有非常多样的药理活性，如有较强的抗病毒、抗惊厥活性、抗癫痫活性等[1]，尤其在治疗神经系统疾病领域，特别是与多巴胺D1和D3受体相关的药物成瘾领域中的应用[2]，许多药物分子和天然产物中都含有苯并氮杂卓盐酸盐结构或片段，因而苯并氮杂卓盐酸盐衍生物是重要的药物中间体[3]。目前文献报道较为普遍的制备方法多以酮类为起始物，经贝克曼重排得到酰胺，酰胺还原后制得苯并氮杂卓(Scheme 1)[4-7]，但此类方法用到易爆物，有一定安全隐患。Alonso等报道了一种以3,4-二甲氧基苯甲醛为起始原料，与苯硫醚丙胺通过希夫碱、还原、保护、氧化、成环、脱硫等多步反应制备苯并氮杂卓[8]，其步骤繁琐，且涉及含硫物质，有较大气味。Horiguchi等报道的以邻二氯苄与脂肪胺类成环法，收率低，仅有22%[9]。

Scheme 1

有文献报道直接以3,4-二甲氧基苯丙胺为起始原料，经过草酰氯制备成异氰酸酯，然后在多聚磷酸催化下成环，再经硼烷还原得到游离的7,8-二甲氧基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂卓(Scheme 2)[10]。但中间体异氰酸酯不易制备(收率66%)，且利用多聚磷酸催化异氰酸酯成环时副产物多，收率只有40%，效果不佳。

Scheme 2

本文以3,4-二甲氧基苯丙胺为主，进行路线设计，该路线如下[11]：以3,4-二甲氧基苯丙酸为起始原料，经酯化、氨解、还原、酰化保护、成环、脱酰基、Boc保护、脱保护成盐得到目标产物分子，共八步反应，合成路线如Scheme 3所示。所用原料及试剂均为廉价易得物质，所用的合成方法简便，各步骤收率高，产物易纯化。

Scheme 3

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

RY-2 型显微熔点仪；Avance 400 MHz型超导核磁共振仪(DMSO-d6或CDCl3为溶剂，TMS为内标)；Thermo Finnigan LCQ Advantage MAX型质谱仪。

所用试剂均为分析纯。

1.2 合成

(1) 3,4-二甲氧基苯丙酸甲酯(1)的合成

称取3,4-二甲氧基苯丙酸4.21 g(0.02 mol)溶于60 mL无水甲醇中，滴加氯化亚砜2.39 g(0.02 mol)，滴毕，升温至70 ℃，反应6 h，旋转蒸发除去多余溶剂，残余倒入冰水中，二氯甲烷萃取3次，合并有机层，依次用碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后旋蒸除去溶剂。得油状液体4.16 g，收率93%;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:2.60(t,2H),2.90(t,2H),3.66(s,3H),4.86(s,6H),6.76(m,3H);HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C11H14O4{[M+H]+}224.25,found 225.26。

(2) 3,4-二甲氧基苯丙酰胺(2)的合成

称取13.36 g(0.015 mol)溶解于氨水/甲醇=1/1(30 mL)中，升温至80 ℃，反应10 h(TLC监测)。冷冻反应液，有结晶析出，过滤干燥得白色固体22.92 g，收率93%[12],m.p.122～123 ℃;1H NMR (400 MHz,CDCl3)δ:2.52(t,2H),2.93(t,2H),3.86(s,3H),3.87(s,3H),5.40(s,2H),6.72～6.82(m,3H);HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C11H15NO3{[M+H]+}209.24,found 210.26。

(3) 3,4-二甲氧基苯丙胺(3)的合成

称取22.09 g(0.01 mol)溶于40 mL四氢呋喃中，再加入四氢锂铝0.76 g(0.02 mol)，升温至80 ℃，反应10 h(TLC监测)。冷却至室温，旋蒸除去THF，缓慢加水后加硫酸镁，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，旋蒸浓缩得淡黄色液体31.56 g，收率80%[13];1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ:6.68～6.78(m,3H),3.83(s,3H,),3.82(s,3H),2.70(t,2H),2.58(t,2H),1.70～1.75(m,2H),1.17(br s,2H,NH2);HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C11H17NO2{[M+H]+}195.26,found 196.26。

(4)N-乙酰基-3,4-二甲氧基苯丙胺(4)的合成

称取31.56 g(0.008 mol)溶于40 mL二氯甲烷中，滴加三乙胺1.65 g(0.016 mol)，反应置于冰水浴，然后滴加乙酰氯0.79 g(0.0096 mol)，25 ℃反应2 h(TLC监测)。加水洗涤分液，有机层减压除溶得淡黄色液体42.39 g，收率96%[14];1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:6.68～6.78(m,3H),3.83(s,3H),3.82(s,3H),2.70(t,J=7.0 Hz,2H),2.58(t,J=7.2 Hz,2H),1.84(s，3H),1.70～1.75(m,2H);HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C13H19NO3{[M+H]+}237.29,found 238.29。

(5)N-乙酰基-7,8-二甲氧基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂卓(5)的合成

称取41.75 g(0.007 mol)溶于30 mL的硫酸中，多聚甲醛0.42 g(0.014 mol)，加热至60 ℃反应5 h(TLC监测)。反应体系倒入冰水中，乙酸乙酯萃取3次，乙酸乙酯层用碳酸钠溶液洗涤一次，将乙酸乙酯旋蒸浓缩，淡黄色液体51.35 g，收率78%，化合物未纯化直接用于下一步。

(6) 7,8-二甲氧基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂卓(6)的合成

称取51.49 g(0.006 mol)溶于40 mL甲醇中，加入碳酸钾1.66 g(0.012 mol)，升温至70 ℃反应12 h(TLC监测)。旋蒸除去溶剂，残余加适量水和乙酸乙酯萃取，得油状液体61.23 g，收率84%;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:6.65(s,1H),6.34(s,1H),3.82(s,6H),3.02～2.99(m,2H),2.72～2.68(m,2H),1.80～1.76(m,2H),1.62～1.59(m,2H);HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C12H17NO2{[M+H]+}207.27,found 208.26。

(7)N-Boc-7,8-二甲氧基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂卓(7)的合成

称取61.26 g(0.006 mol)溶于40 mL的二氯甲烷中，加入Boc酸酐1.44 g(0.0066 mol)和三乙胺0.909g(0.009 mol)，室温反应1 h，然后加水，水层用二氯甲烷萃取两次，合并二氯甲烷层，残余经柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚=10/1，V/V)纯化得油状液体71.82 g，收率93%;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ:9.13(s,2H),7.07(s,1H),6.88(s,1H),4.21(s,2H),3.75(s,3H),3.73(s,3H),3.31～3.24(m,2H),2.89(d,2H),1.82(s,2H),1.38(s,9H);HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C17H25NO4{[M+H]+}307.38,found 308.39。

(8) 7,8-二甲氧基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂卓盐酸盐(8)的合成

称取71.63 g(0.005 mol)溶于二氯甲烷，通入氯化氢气体，反应2 h，体系逐渐析出固体，过滤得到白色鳞片状固体81.11 g，收率92%;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ:9.13(s,2H),7.07(s,1H),6.88(s,1H),4.21(s,2H),3.75(s,3H),3.73(s,3H),3.31～3.24(m,2H),2.89(d,2H),1.82(s,2H);HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C12H18NO2Cl{[M+H]+}243.73,found 208.39;Anal.calcd for C12H18NO2Cl:C 59.14,H 7.39,N 5.75,Cl 14.58,found C 59.26,H 7.37,N 5.69,Cl 14.58。

2 结果与讨论

2.1 1的合成

本步属于经典氯化亚砜催化的酯化反应，反应后处理简便且收率高。此方法优于硫酸酯化法，因为硫酸酯化后处理会产生较多废酸污水。本步反应加热能更快的促进反应转化，相比室温，可大大缩短反应时间。

2.2 2的合成

本步采用氨水直接进行胺解法制备酰胺，研究发现室温下反应进行极其缓慢，需要数天，因此将反应加热可缩短反应时间。但是温度不宜过高，过高或导致酯水解形成羧酸。经研究对比发现反应温度80 ℃为宜，反应10 h氨解基本完全，同时产物析出，后处理简便。

2.3 3的合成

本步采用经典的四氢锂铝还原酰胺成伯胺，唯一缺点是反应处理比较麻烦，因为四氢锂铝产生的絮状物导致萃取难以分层，过滤堵塞滤纸，经借鉴硫酸镁处理法，可以让反应后处理体系结成沙粒状后，易于抽滤。

2.4 4的合成

酸催化成环要求伯胺需要进行乙酰化保护，否则成环无法发生，乙酰化我们采用乙酰氯，并用三乙胺做缚酸剂，反应可在室温下顺利发生。

2.5 5的合成

本步借鉴四氢异喹啉六元环成环方法，以硫酸为催化剂，多聚甲醛为碳源，成功延伸至七元环的成环合成，方法成熟可靠，收率中等。

2.6 6的合成

成环后的N-乙酰基-7,8-二甲氧基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂卓需要将乙酰基脱去，本文采用碳酸钾在甲醇里加热脱除，反应时间略长。采用强碱氢氧化钾可以缩短反应时间，但是由于氢氧化钾碱性过强，且反应需要加热，或导致产物收率降低，综合考虑，我们采用弱碱碳酸钾，延长时间，增加收率。

2.7 7的合成

由于得到的游离态7,8-二甲氧基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂卓为液体，薄层层析极性较大，不易纯化，且游离的胺类物质不易存放，而做成盐酸盐易于保存，引入Boc保护能实现此目的，因此对游离态7,8-二甲氧基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂卓进行Boc保护，保护以后薄层层析极性减小，易于纯化，纯化后可方便制得纯净的盐酸盐。