血清同型半胱氨酸水平与首发精神分裂症病人认知功能的相关性分析

薛晓燕，郎小娥，侯 鑫，何 潇，柴 娜，侯钦强，梁 瑛

精神分裂症(schizophrenia，SCZ)是一种高致残率、高复发率、高疾病负担的重型精神性疾病[1-2]，其终身患病率约1%[3]，多数首发SCZ病人伴有记忆力减退、注意力难以集中、语言功能下降等多维度认知功能损害。认知功能障碍作为SCZ的核心症状之一，常在典型精神症状表现之前已存在，可一定程度反映疾病严重程度，且与疾病预后密切相关[4]。因此，分析与首发SCZ认知功能相关的生物学指标对SCZ病情和预后评估及后续的治疗均有重要意义。“同型半胱氨酸代谢失衡学说”在SCZ发病机制中备受瞩目，同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)是一种含硫氨基酸，参与机体甲硫氨酸循环，Hcy在血清中多以血清蛋白结合态存在，少数以游离态存在，血清Hcy水平异常可能与首发SCZ病人认知功能有关。既往研究发现，首发SCZ病人血清Hcy水平与认知功能损害程度呈正相关[5-6]，但也有学者持不同态度[7-8]。本研究探讨首发SCZ病人血清Hcy水平与疾病严重程度和认知功能的相关性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 筛选并收集2018年10月—2019年10月就诊于山西医科大学第一医院精神卫生科的150例首发未用药SCZ病人作为试验组；招募与试验组年龄、性别匹配的健康志愿者90名作为对照组。所有研究对象均签署知情同意书，且本研究方案获得山西医科大学第一医院伦理委员会批准。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 试验组符合ICD-10中精神分裂症的诊断标准，且阳性与阴性症状量表(Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS)评分≥60分；18岁≤年龄≤45岁，性别不限；入组前未接受过任何治疗的首发SCZ病人。

1.2.2 排除标准 妊娠及哺乳期或近期有生育计划者；伴有严重躯体疾病、脑器质性疾病或脑外伤史病人；酗酒、冲动、激越不能配合研究；智力测试≤70分。

1.3 观察指标

1.3.1 一般资料 收集两组性别、年龄、受教育时间和体质指数(body mass index，BMI)等。

1.3.2 量表评估 由两名专业精神科医生经一致性培训后对两组研究对象进行重复性成套神经心理状态测验(RepeatableBatteryfortheAssessmentof Neuropsychological Status，RBANS)量表评估，对试验组进行PANSS、汉密尔顿抑郁量表-17项(Hamilton Depression Scale 17，HAMD-17)评估。

1.3.3 实验室指标检测 抽取两组研究对象空腹静脉血，测定血清Hcy水平。

2 结 果

2.1 两组临床资料比较(见表1)

表1 两组临床资料比较

2.2 首发SCZ病人血清Hcy水平与病情严重程度和认知功能的相关性分析 Pearson相关性分析结果显示，首发SCZ病人血清Hcy水平与PANSS评分、阴性症状、HAMD-17评分呈正相关(P<0.01)；与RBANS分、注意、即刻记忆和延迟记忆分值呈负相关(P<0.01)。以血清Hcy水平为自变量进行线性逐步回归分析，结果显示首发SCZ病人血清Hcy水平分别解释PANSS评分、阴性症状和HAMD-17的38.4%、23.3%和29.3%；认知方面，分别解释RBANS总分、注意、即刻记忆和延迟记忆的47.8%、8.3%、29.8%和23.5%。详见表2。

表2 首发SCZ病人血清Hcy水平与疾病严重程度和认知功能的相关性分析

3 讨 论

Gallhofer等[9]首先提出认知功能障碍是SCZ的核心症状群之一后，学者们对SCZ病人认知功能障碍特征、病因学及发病机制进行广泛研究，并发现认知功能障碍是SCZ的原发性损害而非疾病结果[10]。有研究发现，85%的SCZ病人存在认知功能障碍，严重影响其注意、记忆、视空间结构和语言等社会功能[11]。血清Hcy主要由腺苷甲硫氨酸分解产生，其代谢异常与首发SCZ关系已成为临床研究的热点之一[12]。多项研究发现，首发SCZ病人认知功能障碍与机体Hcy代谢失衡关系密切，但二者相关性结论尚存在争议。本研究发现，首发SCZ病人血清Hcy水平与阴性症状严重程度和认知功能损害程度均呈正相关，这与相关研究结果[13-15]一致。Moustafa 等[8]研究未发现血清Hcy水平与首发SCZ病人认知功能之间存在相关性。多项研究发现，首发SCZ病人Hcy水平升高与注意、语言和执行功能损害程度呈正相关[16-18]。本研究结果发现血清Hcy水平与认知的注意、即刻记忆和延迟记忆三个维度损害程度呈负相关。

首发SCZ病人血清Hcy水平升高的原因及对认知功能损害影响的病理机制尚不明确，推测Hcy可能从以下两方面影响疾病：①Hcy具有神经毒性作用。有研究发现，Hcy通过N甲基-D天冬氨酸受体介导兴奋性神经毒性作用，促进神经细胞凋亡[19-20]。同时Hcy通过增加细胞Ca2+内流，提高线粒体内活性氧类物质水平，减少DNA甲基化，增加凋亡酶蛋白Caspase与Bax表达，抑制凋亡蛋白Bc122表达，激活凋亡程序，诱导神经元凋亡，影响神经系统网络的正常构建[21-22]。由此推测血清Hcy水平升高与首发SCZ有关。首发SCZ病人阴性症状及认知功能障碍主要与前额叶多巴胺相对缺乏和5-羟色胺功能降低有关，且多巴胺对背外侧前额叶的工作记忆功能有重要影响，Hcy代谢失衡可抑制中枢多巴胺、去甲肾上腺素、5-羟色胺等神经递质合成，影响前额叶皮质功能，从而影响机体情感活动、学习、记忆、思维能力等各项高级功能[23]。故首发SCZ病人血清Hcy水平越高，阴性症状和认知功能损害越重。②氧化应激假说。有研究发现，首发SCZ病人认知特征与氧化应激标志物密切相关，进而提出氧化应激参与首发SCZ认知缺陷的发病机制[24]。神经生化研究表明，血清Hcy与首发SCZ病人认知功能障碍的发生机制可能由于高水平Hcy可提高大脑前额叶髓鞘少胶质细胞对氧化应激敏感性，首发SCZ病人血清Hcy水平升高，其自身氧化生成氧自由基等活性氧类物质增多，此类物质聚集导致细胞氧化应激发生，也与内源性一氧化氮(NO)结合生成较强的细胞毒性物质，破坏生物膜，导致大脑前额叶皮质髓鞘形成减少和连接中断，进而出现认知功能障碍[25]。

本研究结果显示，首发SCZ病人血清Hcy水平与即刻记忆和延迟记忆损害程度呈负相关，这可能是由于Hcy代谢产物内源性硫化氢(H2S)参与学习和记忆机制，生理浓度H2S可易化海马长时程增强，Hcy代谢障碍，内源性H2S浓度降低，影响个体学习和记忆功能，从而引起病人出现认知功能障碍[26]。5-羟色胺神经元支配大脑海马区域，且多种5-羟色胺受体在海马区域高表达，首发SCZ病人血清Hcy代谢失衡，抑制5-羟色胺合成与表达，致使海马5-羟色胺受体功能低下，出现记忆力减退等认知功能障碍[27]。

综上所述，血清Hcy是与首发SCZ病人多个认知维度损害密切相关的生物学标志物，临床工作中，检测首发SCZ病人血清Hcy水平可对病人病情和预后的评估提供依据，并对其阴性症状和认知功能改善提供新思路。