胺碘酮联合参松养心胶囊治疗心力衰竭合并心律失常有效性及安全性的Meta分析

田 瑜，崔 苗，宋庆桥，杨蕊琳，郭 蕾

心力衰竭指心脏由于收缩能力减弱，不能将静脉回流血液全部泵入动脉，造成心排出量降低，难以满足组织代谢灌注需求，多出现在心脏器质性疾病终末阶段，死亡率较高，大多数病人由于泵衰竭而死亡。心律失常为常见并发症，且与预后密切相关[1]。对心力衰竭合并心律失常病人，在纠正心力衰竭同时，对各种心律失常的早期合理治疗，不但可减轻临床症状，延缓心力衰竭进展，且对改善预后具有积极作用。胺碘酮是临床治疗心律失常的常用药[2]，但其治疗心力衰竭疗效有限[3]。既往研究证实，参松养心胶囊对心力衰竭合并室性心律失常病人具有改善作用[4]。以往多项研究报道上述两药联合治疗心力衰竭合并心律失常有效，且较单一使用胺碘酮或参松养心胶囊疗效显著，同时不良反应发生率较低，但各项研究纳入样本量有限。本研究通过检索、整理近年来已发表的相关随机对照试验，采用Meta分析评价胺碘酮联合参松养心胶囊治疗心力衰竭合并心律失常的有效性及安全性，为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献选择标准

1.1.1 纳入标准 以常规治疗为基础，治疗组以胺碘酮联合参松养心胶囊为干预措施，对照组以胺碘酮为干预措施，治疗心力衰竭合并心律失常，并以比较疗效为主要目的的临床随机对照试验，语种限于中文、英文。根据1971年Framingham心力衰竭诊断标准[5]和2005年美国心脏病学会(American College of Cardiology，ACC)及美国心脏协会(American Heart Association，AHA)关于《成人慢性收缩性心力衰竭治疗指南》[6]，心功能分级标准参照美国纽约心脏病协会(New York Heart Association，NYHA)1994年第9次修订心脏病心功能分级标准[7]，且符合西医心律失常诊断标准，符合1988年美国心脏病学会杂志心律失常疗效标准及动态心电图疗效判定标准评定结果，符合中医病证诊断疗效标准，不限制年龄与性别。

1.1.2 排除标准 治疗组干预措施除胺碘酮及参松养心胶囊外还进行对照组未使用的其他治疗方法；检索文献未列出主要观察指标的具体数据；研究试验为临床对照试验而不是随机对照试验；综述、动物实验、专门的不良反应报道及药理学、药代动力学等非临床试验。

1.1.3 综合疗效评价 参照《新药(西药)临床研究指导原则汇编》[8]及《中药新药临床研究指导原则》[9]判定，显效：无相关临床表现，心电图检查显示心律失常较治疗前减少90%以上，且心功能改善2级以上；好转：症状有改善，心律失常较治疗前减少≥50%，心功能改善1级；无效：症状、心功能、心律失常均无明显变化，且部分病人病情加重。综合疗效有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

1.1.4 观察指标 主要观察指标为临床疗效；次要观察指标为用药后心功能及心电图改善相关指标、不良反应。

1.2 文献检索策略 通过计算机检索中国医院知识总库(CHKD)期刊全文数据库、CHKD博士和硕士学位论文全文数据库及万方数据库、维普数据库、PubMed数据库，期刊不限，时间截至2018年10月。中文检索词：胺碘酮、参松养心胶囊、心力衰竭/心功能不全/心力衰竭、心律失常/室性期前收缩/房性期前收缩/房颤或心房颤动、随机等。英文检索词：amiodarone，Shensongyangxin capsule，heart failure/HF，arrhythmia/ventricular premature beat/atrial premature beat/atrial fibrillation/AF，random。由两名研究者按照纳入标准分别独立检索文献，并阅读文题及摘要，将符合纳入及排除标准的文献进行手工全文检索并评价，意见不一致时由双方讨论后协商解决。

1.3 文献质量评估 由两名研究员独立采用改良Jadad评分量表对最终纳入文献进行质量评估。即随机序列产生(0～2分)、分配隐藏(0～2分)、盲法(0～2分)、失访(0～1分)。评价者对所有纳入研究严格进行评价，意见不一致时由双方讨论后解决。评分≤3分为低质量研究，评分>3分为高质量研究。

1.4 统计学处理 采用Review Mananer 5.3软件进行Meta分析。首先对纳入文献进行异质性检验，若P>0.10时，提示各项研究结果具有同质性，采用固定效应模型(fixed effect model)计算其合并统计量；若P≤0.10时，提示各项研究结果具有异质性，采用随机效应模型(random effect model)进行分析，其异质性大小采用I2判断，I2<25%时，提示异质性低；I2≥25%且≤75%时，提示有中等程度异质性；I2>75%时，提示异质性大。分类变量以比值比(OR)作为效应量，连续变量以加权均方差(MD)表示，两者均以95%置信区间(95%CI)描述。纳入研究的发表偏倚采用倒漏斗图分析。

2 结 果

2.1 纳入文献基本特征 共检索出74篇相关临床研究文献，通过人工全文阅读，排除不符合要求文献，最终纳入符合标准15篇，共1 320例病人，其中治疗组662例，对照组658例，文献检索流程见图1。所有文献均为中文文献，治疗组与对照组均在西医常规治疗基础上加用干预方案。详见表1。

图1 文献检索流程图

表1 纳入文献基本特征

2.2 纳入文献质量评价 所有文献均提及随机分配，其中6篇描述采用的随机方法；所有纳入文献均未提及分配方案的隐藏、盲法及病人提前撤出及失访情况。详见表2。

表2 纳入文献质量评价 单位：分

2.3 Meta分析结果

2.3.1 综合疗效 15篇文献均报道综合疗效，异质性分析结果提示纳入研究之间具有同质性(χ2=8.51，I2=0%，P=0.86)，故采用固定效应模型分析。两组综合疗效比较，差异有统计学意义[OR=3.22，95%CI(2.37，4.38)，P<0.000 01]，提示在西药常规治疗基础上，采用胺碘酮联合参松养心胶囊治疗心力衰竭合并心律失常较对照组疗效明显，详见图2。另漏斗图分析可见左右基本对称，提示纳入研究不存在发表偏倚，详见图3。

图3 两组综合疗效比较的漏斗图

图2 两组综合疗效比较的森林图

2.3.2 NT-proBNP 纳入文献中，其中6篇[13，15-18，22]文献以NT-proBNP作为心功能改善情况评价指标，对各研究合并数据并进行异质性检验，结果具有明显异质性(I2=96%，P<0.000 01)，故采用随机效应模型进行分析。结果提示，胺碘酮联合参松养心胶囊治疗方案在改善心力衰竭病人NT-proBNP方面优于对照组[MD=-373.76，95%CI(-617.47，-130.06)，P=0.003]，差异有统计学意义。详见图4。

图4 两组NT-proBNP比较的森林图

2.3.3 QT离散度 纳入文献中，其中6篇[13，15-18，22]以QT离散度作为心电图改善评价指标，对各研究数据进行异质性检验，结果显示I2=%，P=0.72，故采用固定效应模型进行分析。结果提示，胺碘酮联合参松养心胶囊治疗心力衰竭合并心律失常在改善QT离散度方面优于对照组[MD=-8.72，95%CI(-10.29，-7.15)，P<0.000 01]，差异有统计学意义。详见图5。

图5 两组QT离散度改善情况比较的森林图

2.3.4 不良反应 纳入文献中，其中6篇[13，15-17，22，24]未提及不良反应事件发生，1篇[12]未发生不良反应，另8篇[10-11，14，18-21，23]报道不良反应发生，其中治疗组32例(9.6%)，对照组42例(12.7%)，详见表3。通过对8篇研究进行异质性分析，结果提示纳入研究之间异质性较小(χ2=7.40，I2=5%，P=0.39)，故采用固定效应模型分析。结果提示两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义[OR=0.73，95%CI(0.45，1.19)，P=0.20]。详见图6。

表3 纳入文献两组不良反应发生情况比较

图6 两组不良反应发生率比较的森林图

3 讨 论

参松养心胶囊主要由人参、麦门冬、甘松、酸枣仁、丹参等配伍而成[25]，具有益气养阴、活血通络之功效；现代药理研究已证实其通过调节多离子通道活性，以达到“快慢兼治，整合调节”心律失常的效应[26]。已有循证研究证实其单药联用对慢性心力衰竭合并室性期前收缩的有效性和安全性[27]。胺碘酮属于Ⅲ类抗心律失常药物，主要通过延长各心肌组织的动作电位及有效不应期，有利于消除折返激动，同时具有轻度非竞争性的α和β肾上腺受体阻滞和轻度Ⅰ类及Ⅳ类抗心律失常药物性质，故为临床常用的广谱抗心律失常药物，因其不影响心肌收缩，可作为慢性心力衰竭合并心律失常病人用药首选[28]，且已有研究证实其有效性及安全性[29]。

本研究通过对纳入15篇随机对照研究文献进行Meta分析，结果显示胺碘酮联合参松养心胶囊治疗心力衰竭合并心律失常病人，其临床疗效优于胺碘酮单药使用[OR=3.22，95%CI(2.37，4.38)，P<0.000 01]。本研究通过对观察指标NT-proBNP及QT离散度进行Meta分析， NT-proBNP可准确反映心力衰竭严重程度，且与NYHA心功能分级具有良好相关性[30]；QT离散度可反映心脏受损程度，其数值大小与室性心律失常发生率及心脏受损程度呈正相关[31-32]。Meta分析结果显示，治疗组NT-proBNP[MD=-373.76，95%CI(-617.47，-130.06)，P=0.003]及QT离散度[MD=-8.72，95%CI(-10.29，-7.15)，P<0.000 01]改善程度优于对照组，提示采用胺碘酮联合参松养心胶囊治疗不仅可改善病人心功能，而且明显降低心律失常发生率，说明该方案具有确切的临床疗效。本研究通过对纳入文献的不良反应进行Meta分析，结果提示两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义[OR=0.73，95%CI(0.45，1.19)，P=0.20]。根据表3统计结果显示两药联合应用胃肠道不适事件高于单用胺碘酮，提示在运用该干预方案可适当加用抑酸护胃类药物以减少不良反应发生；单用胺碘酮引起心动过缓不良事件发生率高于胺碘酮联合参松养心胶囊，这可能与参松养心胶囊可调节心律失常有关。此外，其他常见不良反应有头晕、胸闷及肝功能受损等，治疗组发生率均低于对照组，通过调整剂量或对症处理后病人均好转。

综上所述，胺碘酮联合参松养心胶囊治疗心力衰竭合并心律失常较胺碘酮单药效果更佳，本研究提供了一定的循证依据，故可在临床上推广运用。但纳入研究的文献通过改良Jadad评分得分均为2分或3分，质量偏低，纳入研究样本量有限，其循证价值有限，故今后应进行多中心、大样本的随机双盲对照试验，严格遵循临床流行病学和循证医学的设计与方法，为指导临床用药提供具有说服力的依据。